Фарестон или Тамоксифен: выбор лучшего антиэстрогенного препарата

Торемифен – эффективная и безопасная альтернатива тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы

В отличие от тамоксифена, эффективность и побочные эффекты торемифена в адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) не были изучены в полной мере. С целью более точной оценки эффективности и вероятности возникновения серьезных побочных эффектов торемифена в сравнении с тамоксифеном был проведен метаанализ, объединивший результаты четырех рандомизированных исследований. Было показано, что торемифен является убедительной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии.

В метаанализ были включены в общей сложности данные 1890 пациенток с РМЖ, получавших терапию торемифеном, и 1857 пациенток, принимавших тамоксифен. По сравнению с пациентками, принимающими тамоксифен, в группе торемифена не было статистически значимой разницы в общей выживаемости – ОВ (относительный риск – ОР – 1,07; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,97-1,19; р=0,994) или выживаемости без болезни – ВББ (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431). Показатели количества тромбоэмболических событий в группе торемифена, включающих тромбоз глубоких вен (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926), нарушения мозгового кровообращения (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438) и эмболию легочной артерии (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618), незначительно отличались от таковых в группе тамоксифена. Количество осложнений в виде полипов и рака эндометрия в двух группах было почти одинаковым. Результаты данного метаанализа позволили авторам утверждать, что торемифен столь же эффективен в адъювантной терапии пери- и постменопаузального РМЖ, как тамоксифен, и имеет аналогичный профиль серьезных осложнений.

Тамоксифен, антиэстрогенный препарат, который используется в адъювантной эндокринной терапии РМЖ, может значительно улучшить показатели ВББ и ОВ (C.K. Osborne, 1998; EBCTCG, 2005). Торемифен, другой нестероидный селективный модулятор рецептора эстрогена, показал равноценные эстроген-рецептор-связывающий и противоопухолевый эффекты в доклинических исследованиях (S. Kallio et al., 1986). Торемифен оказывает эстрогенные или антиэстрогенные эффекты в зависимости от органа-мишени, дозы препарата и длительности лечения. Этот препарат в основном используется у больных с прогрессирующим РМЖ. По данным предшествующего метаанализа, торемифен и тамоксифен в равной степени эффективны и хорошо переносятся при лечении ­прогрессирующего РМЖ у женщин в постменопаузе. Однако эффективность торемифена в адъювантной эндокринной терапии не была достаточно изучена. До сих пор лишь немногие рандомизированные клинические исследования (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010) сообщали об эффективности торемифена в адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. В то же время тамоксифен способен вызывать серьезные побочные эффекты, такие как тромбоэмболические события, гинекологические осложнения и осложнения со стороны органов зрения, которые могут представлять угрозу жизни пациенток. Важно отметить, что торемифен, хлорированное производное тамоксифена, может иметь другую фармакокинетику и более благоприятный профиль переносимости (J.D. Lewis et al., 2010; P. Hirsimaki et al., 2002). Данные о побочных эффектах, представленные в предыдущих исследованиях, были противоречивыми. По результатам исследований Международной группы по изучению рака молочной железы (IBCSG), большее количество нарушений мозгового кровообращения и гинекологических осложнений были зарегистрированы у пациенток, получавших терапию торемифеном, но в двух других исследованиях продемонстрированы прямо противоположные результаты.

Данный метаанализ был проведен с целью более точного определения эффективности торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Более серьезные побочные эффекты от приема торемифена по сравнению с тамоксифеном также были оценены в данном исследовании. Установлено, что торемифен был эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной гормонотерапии РМЖ.

В метаанализ были включены результаты четырех рандомизированных мультицентровых исследований, описанные в трех публикациях (K. Holli et al., 2000; O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010). Это исследования, проведенные Финской исследовательской группой по изучению РМЖ, Международной группой по изучению РМЖ, а также Североамериканское исследование сравнительной эффективности тамоксифена и торемифена (North American Fareston versus Tamoxifen Adjuvant – NAFTA) соответственно. Для оценки эффективности препаратов в метаанализ были включены 1890 случаев использования торемифена и 1857 случаев лечения тамоксифеном. Кроме того, были оценены побочные эффекты путем сопоставления 1864 случаев в группе торемифена и 1845 случаев в группе тамоксифена.

По сравнению с группой тамоксифена, у пациенток в группе торемифена не было существенной разницы в ОВ за период наблюдения (ОР 1,07; 95% ДИ 0,97-1,19; р=0,994 для гетерогенности) (рис.). Данные о ВББ были приведены только в двух исследованиях. По аналогии, показатели ВББ существенно не отличались в обеих группах (ОР 1,05; 95% ДИ 0,95-1,17; р=0,431 для гетерогенности) (рис.).

Торемифен и тамоксифен могут вызывать такие побочные явления, как потливость, приливы, слабость, а также тромбоэмболические и гинекологические осложнения. Тяжелые неблагоприятные осложнения, в том числе тромбоэмболии, полипы и рак эндометрия, оказывают серьезное влияние на качество жизни пациенток. Показатели уровня тромбоза глубоких вен в группе торемифена существенно не отличались от таковых в группе тамоксифена (ОР 0,68; 95% ДИ 0,40-1,17; р=0,926). Также не было значительных отличий между показателями возникновения острых нарушений мозгового кровообращения в группе торемифена по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,59; 95% ДИ 0,32-1,09; р=0,438 для гетерогенности). Кроме того, показатели эмболии легочной артерии в обеих группах не отличались (ОР 0,91; 95% ДИ 0,42-2,01; р=0,618 для гетерогенности). В целом у пациенток, получавших торемифен, не было зафиксировано существенной разницы в количестве тромбоэмболических событий по сравнению с группой тамоксифена (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66-1,01; р=0,799 для гетерогенности). Показатели возникновения полипов эндометрия в двух группах были почти такими же (ОР 1,03; 95% ДИ 0,61-1,73; р=0,831 для гетерогенности). Кроме того, не было значительной разницы в заболеваемости раком эндометрия (ОР 0,99; 95% ДИ 0,36-2,73; р=0,297 для гетерогенности). Стоит отметить, что осложнения со стороны органов зрения были освещены только в исследовании NAFTA.

Проведенный метаанализ, который объединил результаты четырех рандомизированных исследований, позволяет дать более точную оценку эффективности и серьезных побочных эффектов торемифена в качестве адъювантной терапии по сравнению с тамоксифеном. Доказано, что пациентки в груп­пе приема торемифена имели сходные показатели ОВ и ВББ с таковыми в группе приема тамоксифена. Кроме того, не было продемонстрировано значительной разницы в количестве тромбоэмболических событий у пациенток групп торемифена и тамоксифена. Гинекологические осложнения возникали почти в равной степени в обеих группах. Результаты исследования позволяют предположить, что торемифен является эффективной и безопасной альтернативой тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ у пациенток в пери- и постменопаузе. И торемифен и тамоксифен, связываясь с рецептором эстрогена, оказывают эстрогенные или антиэстрогенные эффекты (S. Kallio et al., 1986). Данные препараты достаточно эффективны в эндокринной терапии РМЖ, но в то же время имеют множество побочных эффектов (S. Pyrhonen et аl., 1999). Данный метаанализ показал, что торемифен является таким же эффективным антиэстрогенным препаратом, как и тамоксифен. Несмотря на то что существенных различий в выживаемости выявлено не было, в обеих группах зафиксированы различные показатели ОВ и ВББ. Необходимы дальнейшие широкие клинические испытания, чтобы подтвердить этот предварительный вывод.

Читайте также:
Эскапел: аналоги препарата

Тамоксифен до настоящего времени используется в качестве адъювантной эндокринной терапии, особенно у пациенток в пременопаузе и пожилых пациенток с низким риском рецидива (J.D. Lewis et al., 2010). К сожалению, не у всех пациенток с гормон-рецептор-положительными опухолями отмечается позитивный эффект после терапии тамоксифеном. В некоторых исследованиях (M.P. Goetz et. al., 2007; M. Ingelman-Sundberg, 2005; R. Carpenter, 2008) сообщается, что полиморфизм гена CYP2D6 цитохрома Р450 оказывает влияние на метаболизм тамоксифена, что может ухудшить результаты. Хотя метаболизм торемифена не изучен в достаточной степени, торемифен может потенциально быть альтернативой тамоксифену в этой ситуации.

Тромбоэмболические и гинекологические осложнения серьезно влияют на качество жизни больных. Обнаружено, что частота тромбоэмболических осложнений у пациенток, получавших торемифен, не отличалась от таковой у пациенток, получавших тамоксифен. В соответствии с данными предыдущего метаанализа (S. Pyrhonen, 1999), частота тромбоэмболических событий была одинаковой в двух группах. Тем не менее по-прежнему является необходимым проведение больших клинических испытаний с фокусом на тромбоэмболических событиях, вызванных применением торемифена и тамоксифена. Два гинекологических осложнения, рассмотренных в метаанализе, возникали почти в равной степени в обеих группах. Предыдущие исследования (O. Pagani et al., 2004; J.D. Lewis et al., 2010; T. Saarto et al., 1996) показали, что серьезная окулотоксичность возникала очень редко в обеих группах. Более низкая генотоксичность (S. Shibutani et al., 2001) может быть потенциальным преимуществом для торемифена по сравнению с тамоксифеном (S. Shibutani et al., 2000). Следовательно, торемифен является достойной заменой тамоксифену. Некоторые исследования сообщают о более низком эстрогенно-антиэстрогенном соотношении у торемифена, чем у тамоксифена, что могло бы объяснить различия в количестве тромбоэмболических событий, вызванных двумя препаратами. В случае возникновения тяжелых побочных эффектов при использовании тамоксифена в качестве альтернативного варианта может быть рассмотрен торемифен. Однако проведение дальнейших клинических исследований с целью систематизации побочных эффектов этих двух препаратов является крайне необходимым.

С другой стороны, данный метаанализ имеет некоторые недочеты. Во-первых, доза торемифена 40 мг/сут, которую принимали пациентки в течение 3 лет в Финской исследовательской группе (K. Holli et al., 2000), отличалась от таковой в остальных трех рандомизированных исследованиях. Во-вторых, многие пациентки не завершили лечение или проверку исполнения в исследовании NAFTA. В-третьих, в то время когда было начато исследование NAFTA, химиотерапия не входила в стандарты лечения больных с гормон-рецептор-положительными опухолями молочной железы, и, следовательно, часть пациенток не получали лечения цитостатиками. В-четвертых, результаты исследования были основаны на нескорректированных статистических показателях, и более точная оценка может быть дана с учетом таких факторов, как во зраст пациенток, индекс массы тела и менопаузальный статус.

Результаты представленного метаанализа подтверждают, что торемифен столь же эффективен, как и тамоксифен, в адъювантной терапии пациенток в пери- или в постменопаузе и характеризуется сходным уровнем побочных эффектов. Таким образом, торемифен представляет собой действенную и безопасную альтернативу тамоксифену в адъювантной эндокринной терапии РМЖ. Дальнейшие рандомизированные клинические исследования с большим размером выборки крайне необходимы для более точной оценки эффективности и побочных эффектов торемифена по сравнению с тамоксифеном.

Статья печатается в сокращении.

Zhou W.-B., Ding Q., Chen L., Liu X.-A., Wang S. Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res Treat (2011), 128: 625-631.

Перевела с англ. Мария Стафейчук

  • Номер:
  • Тематичний номер «Онкологія» № 1 (47), лютий 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, на анемію хворіють близько 24,8% населення планети. Під час науково-практичної конференції «Сучасні питання сімейної медицини», що відбулася 30 вересня, керівник Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС, завідувач кафедри клінічної лабораторної діагностики Національного інституту охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Сергій Вікторович Клименко висвітлив механізми розвитку, основні принципи діагностики та лікування анемій.

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) становить приблизно 85% усіх випадків діагностованого раку легені [1]. Це одне із найпоширеніших онкологічних захворювань, основним фактором ризику розвитку якого, як відомо, є куріння. НДРЛ включає такі основні гістологічні форми, як аденокарцинома, плоскоклітинний рак і великоклітинний (недиференційований) рак. Підходи до лікування НДРЛ залежать від його стадії, гістологічного типу та загального стану пацієнта. Протягом останнього десятиріччя у хворих на метастатичний НДРЛ все ширше застосовують інноваційні засоби таргетної терапії, які дозволяють прицільно впливати на пухлини з певними молекулярно-генетичними характеристиками. .

Біль – ​це симптом, який часто виникає в онкологічних пацієнтів, особливо на пізніх стадіях хвороби, коли поширеність процесу оцінюється понад 70% (R.K. Portenoy et al., 2011), і супроводжується погіршенням психічного та фізичного стану. За даними найбільшого систематичного огляду, поширеність болю перевищує 33% у пацієнтів після лікування й досягнення ремісії хвороби, 59% – ​в осіб, які отримали протиракове лікування, 64% – у хворих із поширеним/метастатичним/термінальним раком (M.H.J. van den Beuken-van Everdingen et al., 2007). .

У своїй клінічній практиці онкологи неодноразово стикаються з певними труднощами у лікуванні раку молочної залози (РМЗ). Ці труднощі пов’язані не тільки з появою резистентності до лікування, а й із потребою забезпечення підтримки належної якості життя (ЯЖ) у молодих пацієнток.

ФАРЕСТОН® (ТОРЕМИФЕН): МНОГОГРАННОСТЬ ЭФФЕКТА ПРИ ПРЕДОПУХОЛЕВОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ

Проанализированы данные научной литературы и результаты собственных исследований эффективности и безопасности использования торемифена (Фарестона) при предопухолевой и опухолевой патологии молочных желез. Торемифен эффективен в различных схемах и режимах использования у больных раком молочной железы (как при рецепторположительном, так и при рецепторотрицательном статусе опухолевых клеток), а также при дисгормональных гиперплазиях молочных желез. У данного препарата отсутствуют генотоксический и канцерогенный эффекты. Совокупность данных позволяет рекомендовать Фарестон в качестве стандарта лечения при раке молочной железы, в том числе в схемах полигормонотерапии.

Эра применения блокаторов рецепторов эстрогенов (РЭ) была открыта препаратом тамоксифен в 70-е годы ХХ ст.: первые данные о его положительном эффекте при раке молочной железы (РМЖ) представлены H. Leis (1977). Но уже в 1980 г.

Читайте также:
Канефрон Н — инструкция по применению, формы выпуска и аналоги

T. Palshof и соавторы сообщили, что у женщин в пременопаузальный период тамоксифен не улучшает результаты лечения независимо от статуса рецепторов. Дальнейшие исследования показали, что тамоксифен проявляет эстрогенную активность (соотношение его агонистической и антагонистической активности — 45/55). Поэтому у больных с сохраненной менструальной функцией применение тамоксифена может стимулировать пролиферативные изменения в органах женской половой сферы, развитие рака эндометрия, а также рак печени. Вопросы онкогенного эффекта тамоксифена привлекли внимание врачей с 1986 г., когда впервые были описаны 3 случая рака эндометрия на фоне приема этого препарата. В Royal Marsden Hospital было проведено плацебо-контролируемое исследование тамоксифена у пациентов с прогрессирующим РМЖ, в котором принимали участие 2350 пациенток; у 16% развивалась атипичная гиперплазия эндометрия, у 8% — полипы, а у 3 женщин развился рак эндометрия [36]. Повышение риска развития рака эндометрия в 2–7 раз отмечали многие авторы; группа EBCTCG определила, что частота рака эндометрия удваивается после 1–2-летнего приема тамоксифена и увеличивается в 4 раза при 5-летнем его приеме, особенно выражен этот эффект у больных репродуктивного периода [25–28, 32]. В связи с выявлением рака эндометрия у больных, получавших тамоксифен, рекомендован более частый осмотр гинекологом женщин при приеме этого препарата [33].

В ряде исследований продемонстрировано, что

тамоксифен генотоксичен и инициирует развитие рака печени [24, 30, 35, 42]. В частности, тамоксифен в дозе 22,6 мг/кг массы тела в сутки индуцировал

100% развития рака печени у крыс в течение 12 мес [43]. Генотоксичность и онкогенность тамоксифена обусловлены гидрооксидацией, появлением супероксидных радикалов, повреждением хромосом [8, 39]. При гепатоканцерогенезе, вызванном тамоксифеном, выявлены мутации гена р53 [41]; повышение частоты мутации этого гена наблюдали и в клетках рака эндометрия человека, вызванного приемом тамоксифена [8]. Показано также, что выраженная гепатоканцерогенность тамоксифена реализуется и через эпигенетические изменения: не кодирующую белок экспрессию РНК (микро-РНК), метилирование ДНК, модификацию гистонов [35].

Выявлено также повышение риска опухолей желудочно-кишечного тракта, особенно рака прямой кишки и желудка при приеме тамоксифена [37]. Проведен анализ 5-летних результатов лечения 2000 пациенток Стокгольма, получавших адъювантно тамоксифен. Отмечено уменьшение развития контрлатерального РМЖ, но достоверно нарастает количество случаев рака эндометрия. Метаанализ Стокгольмского и Датского исследований, а также Северошведского и NSABP В-14 (>7000 пациенток) показал, что длительная тамоксифенотерапия повышает не только частоту рака эндометрия, но и рака желудочно-кишечного тракта. Риск развития вторичного рака разных локализаций зависит от общей дозы тамоксифена и повышается как по мере продолжительности терапии, так и на протяжении многих лет после окончания лечения [6].

В дополнение к изложенному о недостатках на-

значения тамоксифена с «ориентировкой» только на рецепторный статус свидетельствуют такие данные: в 20% случаев при РЭ(–)-статусе имеется положительный эффект тамоксифена, а в 30% — при РЭ(+)-статусе такой эффект отсутствует, то есть около 50% пациенток не получают адекватную патогенетическую терапию; определяют рецепторный статус удаляемой опухоли, а в метастазах он может

быть иным; рецепторный статус опухоли мозаичен, не всегда данные пункции, взятой из одного места, соответствуют характеристике иных участков опухоли; рецепторный статус не стабилен, меняется в зависимости от многих факторов, имеется первичная резистентность к тамоксифену при рецепторположительных опухолях [22].

Как видно, применение тамоксифена имеет много отрицательных аспектов, которые перевешивают возможный положительный эффект. После публикаций результатов международных многоцентровых исследований АТАС, МА 17, IES адъювантное лечение тамоксифеном как золотой стандарт подверглось большому сомнению клиницистов. А Международное агентство по изучению рака пришло к заключению, что «…имеется достаточно оснований считать тамоксифен канцерогеном, повышающим риск возникновения рака эндометрия у человека» [44].

В связи с вышесказанным проводились и проводятся поиски менее опасных препаратов для гормонотерапии при РМЖ. Созданы ралоксифен, идоксифен и т.д. В настоящее время наибольшего внимания заслуживает неканцерогенный антиэстроген торемифен (Фарестон ® , «Orion Corporation», Финляндия), синтезированный в 1981 г. [21]. Его клинические испытания проведены в 90-х годах ХХ ст. Препарат имеет ряд преимуществ. Благодаря

«укреплению» формулы тамоксифена, присоединением атома хлора достигается большая устойчивость молекулярной структуры препарата к метаболическим перестройкам (в том числе оксидации) в организме. Многие работы посвящены, в первую очередь, доказательству лучшей переносимости Фарестона по сравнению с тамоксифеном и сопоставлению их канцерогенной опасности.

Показано, что использование торемифена (60 мг/сут) и тамоксифена (20 мг/сут) определяло практически одинаковое время до прогрессирования — 5,6–5,8 мес, при лучшей переносимости торемифена [11]. При распространенном РМЖ у женщин в постменопаузальный период назначение торемифена (60 мг/сут) позволило достичь большей медианы общей выживаемости по сравнению с тамоксифеном (40 мг/сут): 25,4 против 23,4 мес. При этом отмечалось и меньшее количество побочных эффектов — потливости, головокружений, вагинальных кровотечений и др [4]. Торемифен прошел испытания преимущественно в качестве средства терапии при распространенном РМЖ. Анализ, проведенный при медиане сроков наблюдения 18 мес, дал сходные результаты по частоте рецидивов и побочных явлений в группах торемифена и тамоксифена. В то же время было показано, что торемифен обладает более выраженным благоприятным действием на липидный обмен, чем тамоксифен: в частности, повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) холестерина у пациенток, при-

нимавших торемифен, было более выраженным, чем у принимавших тамоксифен [21].

В исследовании [29] оценивали активность, токсичность, побочные эффекты применения тамоксифена и торемифена у больных в постменопаузальный период с прогрессирующим РМЖ. При приеме тамоксифена общий и частичный эффект был в 19% случаев, торемифена в дозе 60 мг — в 21%, в дозе 200 мг — 23%. Торемифен явился не менее эффективным, чем тамоксифен при меньшем количестве побочных эффектов и отсутствии генотоксичности. Хотя и отмечали подъем щелочной фосфатазы, аспартат трансаминазы при приеме торемифена, все остальные побочные эффекты аналогичны таковым при приеме тамоксифена, достоверных различий не выявлено. Авторы отметили канцерогенный эффект тамоксифена и отсутствие такового при приеме торемифена и заключили, что торемифен может быть альтернативой тамоксифену при лечении больных с прогрессирующим РМЖ. Результаты 3 сравнительных клинических испытаниях тамоксифена и торемифена ІІІ фазы, проведенных в Северной Америке и Европе, легли в основу заявки, поданной в Администрацию по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA) на получение одобрения препарата Фарестон. FDA было отмечено, что торемифен в дозе 60 мг/сут является безопасным и эффективным средством терапии при РМЖ у женщин в постменопаузальный период; по противоопухолевому действию и безопасности торемифен по меньшей мере эквивалентен тамоксифену и может иметь определенные долгосрочные преимущества [9].

Читайте также:
Минизистон: инструкция по применению драже

Показано, что торемифен может индуцировать апоптоз in vitro (в MCF-7-клетках) и in vivo (при DMBA-индуцированном раке печени); не гепатоканцерогенен, снижает уровень холестерина и LDL-холестерола, действует на эстрогеннегативную саркому, при его метаболизме не образуются (в отличие от тамоксифена) эпоксидные элементы. В то время как тамоксифен действует как сильный канцероген в печени крыс, вызывает образование аддуктов ДНК у крыс и человека, торемифен не повреждает ДНК и не проявляет канцерогенного действия на крысах [6, 31]. Различие в канцерогенности торемифена и тамоксифена четко продемонстировано при испытании разных дозировок препаратов на двух линиях крыс — F344 и S-D (доза торемифена — 42,4 мг/кг массы тела в сутки; тамоксифен — 40 мг/кг массы тела в сутки) [43]. При сравнении риска развития рака печени и рака почек при назначении тамоксифена и торемифена в разных дозах отмечено, что только очень высокие дозы торемифена (750 мг/кг массы тела животных) могут вызвать рак печени или гипернефрому, тамоксифен значительно более часто и в существенно более низких дозах индуцирует данную патологию [24]. В то время как тамоксифен вызывает рак эндометрия у крыс, Фарестон не обладает таким свойством [8].

В настоящее время нет данных о том, что Фарестон в применяемых в клинике дозах способен вызывать вторичный рак [8].

Проведен анализ антиатерогенного эффекта торемифена в сравнении с тамоксифеном у 49 женщин в постменопаузальный период с метастазами в лимфатических узлах при РМЖ. Выявлены более благоприятные антиатерогенные изменения, снижающие риск кардиальных осложнений при приеме торемифена: повышение уровня ЛПВП на 14%, в то время как при назначении тамоксифена ЛПВП уменьшаются на 5%. Кроме того, отмечено через 12 мес приема препарата большее снижение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при лечении торемифеном, что патогенетически значимо [38]. Заключение о благоприятном влиянии торемифена на липидный метаболизм при адъювантном лечении больных РМЖ сделаны и в исследовании [20], автор которого указал, что Фарестон обладает уникальным «профилем безопасности», снижает уровень холестерин-ЛПВП, оказывает положительное влияние на плотность костной ткани; таким образом, является идеальным препаратом для продолжительной адъювантной терапии при РМЖ. Результаты исследований, полученных в последние годы, подтвердили это заключение. В 2004 г. оценены данные 48 институтов Японии о липидном метаболизме при 5-летнем применении торемифена. Сравнение с тамоксифеном проведено у пациенток с РЭ(+)- или с неизвестным статусом. Тамоксифен назначали по 20 мг/сут; торемифен — 40 мг/сут. Изучали общий холестерин, низкой и высокой плотности липопротеиновый холестерол, триглицериды на протяжении 6 мес. Общий холестерол уменьшался в обеих группах, так же как и липопротеины низкой плотности, но происходило увеличение ЛПВП. Отмечалась тенденция к уменьшению триглицеридов при приеме торемифена, но они увеличивались от приема тамоксифена [40].

Таким образом, результаты многочисленных исследований позволили заключить, что Фарестон (60 мг/сут per os) является не менее эффективным, чем тамоксифен, и безопасным средством лечения пациентов с местно-распространенным и диссеминированным РМЖ в постменопаузальный период, при положительном и неизвестном эстрогенорецепторном статусе.

Длительный период сопоставления эффектов тамоксифена и торемифена привел к тому, что среди антиэстрогенов этой группы наибольшего внимания достоин Фарестон. Его выгодно выделяет среди других подобных средств способность проявлять эффект как при рецепторположительном статусе опухоли, так и при рецепторотрицательном статусе, особенно при применении в высоких дозах, когда он проявляет самостоятельный цитотоксический эффект. При применении Фарестона не отмечен онкогенный и гепатотоксический эффект. Выявлена многогранность эффектов этого препа-

рата, в частности антиатерогенный эффект [20, 38, 40], а также возможна эффективность при лечении местно-распространенного и метастатического рака почки [7].

Положительные качества торемифена позволили использовать его и при предопухолевой патологии молочных желез (МЖ), о чем впервые нами доложено на Конгрессе в Иерусалиме в 1999 г. [18]. Была проведена не только клиническая оценка Фарестона, но и осуществлен ряд гормональных исследований (определение ФСГ, эстрадиола, прогестерона и пролактина) для выяснения, чем же объясняется эффективность препарата не только у больных РМЖ, но и у пациенток с дисгормональными гиперплазиями МЖ. Показано, что при приеме Фарестона нарастает уровень прогестерона в плазме крови, имеется тенденция к снижению пролактина, что оказывает благоприятный эффект при лечении [18]. На этом же Конгрессе был представлен и другими исследователями положительный опыт лечения Фарестоном при фиброзно-кистозной мастопатии 24 больных. У 12 из них полностью прошли все симптомы, только в 1 больной не было эффекта. Эти данные были представлены без изучения гормонального гомеостаза [23]. В последующем были опубликованы [2] результаты исследования, проведенного у 20 больных в возрасте 37–48 лет с диффузно-фиброзными мастопатиями с сохраненными менструальными циклами (МЦ), которые были распределены на 2 группы в зависимости от вида терапии: 1-я — 11 женщин, получавших Фарестон в дозе 20 мг/сут с 5-го по 25-й день МЦ; 2-я — 9 женщин, получавших Фарестон в дозе 30 мг/сут, начиная с 5-го дня МЦ в течение 6 мес постоянно, а также линестренол в дозе 5 мг/сут с 16-го по 24-й день МЦ на протяжении 6 циклов. До начала лечения уровень гипофизарных и половых гормонов, по мнению авторов, существенно не отличался от соответствующих возрастных показателей нормы, за исключением сниженного уровня прогестерона, что свидетельствует о значительном дефиците этого гормона у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией на фоне сохраненной функции яичников. С таким мнением нельзя полностью согласиться, так как из их данных видна резкая диспропорция в соотношении уровня эстрадиола и прогестерона — эстрадиол у пациенток (0,82 ± 0,02 ммоль/л) хотя и не намного, но выше верхнего уровня нормы (0,2–0,8 ммоль/л), в то время, как уровень прогестерона (21,7 ± 4,6 ммоль/л) более чем в 2 раза ниже нижней границы нормального уровня (58,0–78,0 ммоль/л на 21-й день МЦ). При предложенном авторами режиме приема Фарестона в течение 6 мес в 1-й группе выявлено увеличение размеров яичников, возникновением кисты яичника. В группе женщин, получавших Фарестон в постоянном режиме на фоне линестренола во 2-ю фазу цикла (2-я группа), размеры яичников не изменялись, менструации были регулярными необильными и безболезненными. Авторы делают заключе-

ние, что Фарестон активно блокирует РЭ в тканях МЖ, благодаря чему за короткий срок (6 мес) удается ликвидировать болезненное нагрубание МЖ, предотвратить появление новых кистозных и/или фиброзных образований, достичь уменьшения или рассасывания уже имеющихся. В то же время отмечают, что высокая эффективность Фарестона сочетается с хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакций. Предлагаемая схема дает возможность физиологично скорректировать опасное влияние эстрогенов на МЖ и восполнить «гестагенную брешь», обеспечивая таким образом профилактику гиперпластических изменений в эндометрии и индуцируя регулярные необильные безболезненные менструации, но на фоне приема прогестинов.

Читайте также:
Дюфастон с 16 по 25 день цикла

Проведено комплексное лечение с использованием Фарестона у 30 женщин в возрасте 41–50 лет с дисгормональными гиперплазиями МЖ [1]. Отмечена высокая эффективность препарата у пациенток с пролиферативными формами дисгормональных гиперплазий МЖ по сравнению с традиционной фитотерапией: констатированы более выраженные уменьшения болевого и предменструального синдромов, плотности МЖ и размеров пальпируемых уплотнений, что подтверждено данными маммографии и ультразвукового исследования.

Авторы исследования [34] использовали торемифен во время фазы лютеинизации, при этом нежелательные эффекты были минимальными и не отличались от нежелательных эффектов при приеме плацебо; выявлено достоверно более существенное ослабление предменструальной масталгии при приеме торемифена (Фарестона) в сравнении с плацебо при небольшом количестве слабых нежелательных эффектов.

При исследовании эффективности Фарестона у больных РМЖ нами перед началом использования препарата проведено изучение его влияния на гормональный гомеостаз [12, 19]. Сопоставление с изменениями гормонального гомеостаза при приеме тамоксифена показало, что при его приеме отмечается стабильная тенденция к повышению уровня эстрадиола через 3 и 6 мес при практически неизменяемых уровнях прогестерона, тенденция к снижению уровня пролактина и нарастанию содержания ФСГ через 3 мес со снижением его уровня через 6 мес. При приеме же Фарестона отмечается аналогичная направленность сдвигов уровня гормонов в сыворотке крови больных, но колебания выражены в меньшей степени, кроме существенного уменьшения уровня ФСГ (почти в 4 раза). Индивидуальный анализ показал, что при приеме тамоксифена уровень эстрогенов в сыворотке крови 77% больных повышался в 3–4 раза, а тенденция к снижению уровня прогестерона и пролактина была только у половины больных. При приеме Фарестона также повышался уровень эстрадиола, но это сопровождалось повышением содержания прогестерона в сыворотке крови 70% больных. К тому же отмечалась

тенденция к снижению уровня пролактина. Таким образом, прием тамоксифена и Фарестона в адъювантном режиме больными РМЖ в течение 6 мес без перерыва вызывает заметные сдвиги в гормональном балансе, но при приеме Фарестона эти сдвиги патогенетически более благоприятны: наблюдается тенденция к снижению уровня пролактина, повышению содержания прогестерона у большего количества пациенток (70%) и, что особенно важно, к большему снижению уровня ФСГ в плазме крови (р 70%) к повышению выживаемости по сравнению с группой контроля. Таким образом, сочетание гормонои иммунотерапии может быть эффективно использовано в лечении больных РМЖ, которым по разным причинам не показана ПХТ или резистентным к ней.

Таблица Выживаемость больных старше 65 лет (период 2000–2004 гг.), не получавших ПХТ, которым проводили аутовакцинотерапию

Послеоперационная (адъювантная) эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы

В.Ф.СЕМИГЛАЗОВ, заслуженный деятель науки РФ,член-корреспондент РАМН, профессор ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий (Санкт-Петербург)

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания (В.В. Семиглазов, 2009; Parkin DM, 2005). Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ЭР) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ЭР при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ.

Наличие рецепторов эстрогенов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.

Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто несколькими путями: 1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например тамоксифеном; 2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе; 3) разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, с помощью фулвестранта.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER/PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен являлся основным препаратом эндокринотерапии ЭР-положительного РМЖ. Оксфордский обзор группы по изучению ранних стадий РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group — EBCTCG), в состав которой входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормональночувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ЭР-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни побочные эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано развитие рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, частота которых увеличивается при многолетнем применении препарата.

Это привело к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы. Первое поколение ингибиторов ароматазы, использовавшееся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» («польза—вред») по сравнению с тамоксифеном.

Ингибиторы ароматазы блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани (Miller WR, 2002). Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладает ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток (Bolufer P., 1992).

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ингибиторы ароматазы индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ингибиторов ароматазы у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Читайте также:
Новаринг: инструкция по применению гормонального кольца

Существуют два типа ингибиторов ароматазы. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы, или стероидными ингибиторами ароматазы. Среди них препарат эксеместан (Аромазин®) является наиболее изученным в клинической практике средством.

Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинической практике применяются анастрозол (Аримидекс®) и летрозол (Фемара®).

Все используемые ингибиторы ароматазы назначаются перорально и ежедневно. Время, необходимое для достижения максимального подавления эстрадиола (Е2), варьируют от 2 до 7 дней. Период полувыведения колеблется от 27 до 41 час для анастрозола и эксеместана и намного продолжительнее для летрозола (96 час). Необходимо не менее 7 дней для достижения устойчивого уровня препарата в плазме для анастрозола и эксеместана и 69 дней — для летрозола (Buzdar AU, 2002).

Установлено, что риск рецидива заболевания при ЭР+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, и особенно высокий риск падает на 2—3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее (up-front) назначение ингибиторов ароматазы.

В то же время при ЭР+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках «0—4 года» и «5—14 лет» с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.

Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.

Предложены четыре стратегии изучения ингибиторов ароматазы III поколения в адъювантном лечении РМЖ (табл. 1).

Первичная (up-front) стратегия

Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ингибиторы ароматазы с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастрозол в испытание АТАС, летрозол — в BIG 1-98). Эксеместан исследовался в испытании TEAM (результаты еще не представлены).

Данные испытания показали преимущество адьювантной терапии РМЖ с использованием ингибиторов ароматазы в сравнении с терапией тамоксифеном: было продемонстрировано увеличение безрецидивной выживаемости, увеличение времени до прогрессирования, снижение риска развития контралатерального РМЖ (Trialists Group, 2002, 2003, 2005; Coates A., 2007).

«Переключающая» (switch) стратегия

Переключение на ингибиторы ароматазы после 2—3-х лет лечения тамоксифеном у больных, которым был запланирован 5-летний прием тамоксифена, оценено для эксеместана (Intergroup Exemestane Study — IES), для анастрозола (Итальянское испытание — ITA), а также в Австрийском испытании (Аримидекс/Нольвадекс — ABCSG8/ARNO-95).

«Переключающую» стратегию нередко путают с «последовательной» стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания цензурируют (исключают) пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» (switch) испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании IES (Intergroup Exemestane Study) действие эксеместана исследовали после 2—3-х лет проведения терапии тамоксифеном по сравнению с группой пациенток, продолжающих лечение тамоксифеном (до 5 лет) у женщин в постменопаузе, страдающих гормоночувствительным РМЖ ранних стадий (n=4742).

Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе режима переключения на эк семестан в сравнении с режимом 5-летней терапии тамоксифеном по всем основным показателям. В группе эксеместана было продемонстрировано увеличение общей выживаемости (НR=0,83; р=0,05), безрецидивной выживаемости на 24% (р=0,00015), снижение риска развития рецидива заболевания на 26% (р=0,0001, HR 0,74), снижение риска развития отдаленных метастазов на 17% (Сoombs RC, 2007). Кроме того, на 44% снижалась частота контралатерального РМЖ в группе эксеместана по сравнению с терапией тамоксифеном (НR=0,56; p=0,04).

Испытание ITA — открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастрозол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастрозола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий» (event-free) (НR=0,42; p=0,0001). Однако многообещающие результаты этого испытания нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование ABCSG8/ARNO 95.

Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 месяцев. Оказалось, что переключение на анастрозол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном (НR=0,60; р=0,0009); безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастрозол (НR=0,60; р=0,0067); улучшалась и общая выживаемость (HR=0,71; p=0,038).

Побочные эффекты эндокринотерапии

Известно, что тамоксифен обладает эстрогенным воздействием на здоровый эндометрий, что приводит к его пролиферации и гиперплазии. Длительное применение тамоксифена ассоциируется с нарастанием риска развития полипов, вагинальными кровотечениями, увеличением частоты развития рака эндометрия. В отличие от этого ингибиторы ароматазы индуцируют маточную атрофию и могут уменьшить патологические изменения, вызванные приемом тамоксифена. По данным исследования IES, при использовании эксеместана в адъювантной терапии (switch-off) риск развития гиперплазии эндометрия уменьшается в 6 раз в сравнении с терапией тамоксифеном. Также было показано, что при терапии Аромазином® в сравнении с терапией тамоксифеном почти на 50% уменьшается риск возникновения вагинальных кровотечений и существенно, почти в 3 раза, снижается частота образований полипов матки.

Хорошо известен тот факт, что у больных РМЖ могут развиваться тромбоэмболические осложнения. При этом тамоксифен ассоциируется с умеренным, но достоверным увеличением риска развития венозных тромбоэмболий, особенно при комбинации его с предшествующей химиотерапией. В то же время в исследованиях с применением ИА сообщается о достоверном снижении риска развития тромбоэмболий при сравнении с тамоксифеном (IES: 1,9% vs. 3,1%). У женщин в постменопаузе наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, нередко приводящее к развитию остеопороза и возникновению переломов. Длительное снижение уровня эстрогенов, возникающее при лечении ингибиторами ароматазы, может спровоцировать уменьшение плотности костной ткани. Тамоксифен оказывает положительный эффект на костную минеральную плотность (BMD) у постменопаузальных больных РМЖ (Powles TJ, 2006). У больных, получавших лечение ингибиторами ароматазы, увеличивается частота мышечно-скелетных нарушений в испытаниях, сравнивающих ингибиторы ароматазы с тамоксифеном.

Читайте также:
Выделения после Утрожестана при беременности: норма или патология

При этом наименьшее влияние на снижение минеральной плотности костной ткани (BMD) выявлено у эксеместана: по данным исследования IES переломы костей у пациенток, получавших эксеместан, возникали не так часто, как при применении нестероидных ингибиторов ароматазы (3,1% против 4,3%; р=0,03) (Coombes RC, 2007). В обеих группах не было зарегистрировано ни одного случая развития остеопороза среди пациенток, у которых на момент начала исследования отсутствовала выраженная патология костной ткани. У незначительной части пациенток (4%) на 24-м месяце наблюдения зафиксировано развитие остеопороза, но у всех этих больных наблюдались явления остеопении до начала лечения.

В испытании ATAC анастрозол индуцировал достоверно больше переломов в сравнении с тамоксифеном (11,0% против 7,7%; р=0,0001). Следует отметить, что частота переломов резко нарастала на фоне применения анастрозола в первые 2 года терапии, а затем относительный риск переломов оставался постоянным на протяжении всего периода лечения (ATAC Trialists Group, 2006). И при завершении терапии частота переломов резко снижалась до низких показателей, наблюдаемых при лечении тамоксифеном.

Летрозол также увеличивает риск возникновения переломов при прямом сравнении с тамоксифеном (8,6% против 5,8%; р=0,001) (Coates A,, 2007).

Не существует «скелетных» противопоказаний к использованию ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении. Однако строго рекомендуется, особенно у больных с наличием факторов риска остеопороза, определять костно-минеральную плотность (BMD) и фосфор-кальциевый метаболизм до начала терапии ингибиторами ароматазы (Winer EP, 2005). В случаях изначально нормального BMD-статуса рекомендуется выполнить повторный тест при завершении терапии ингибиторами ароматазы. Если с самого начала терапии имеется остеопения, повторное определение BMD рекомендуется через 1—2 года терапии ингибиторами ароматазы. При выявлении исходного остеопороза рекомендуется применение бисфосфонатов одновременно с ингибиторами ароматазы (табл. 2)( Gnant M., 2004).

В клинической практике главными симптоматическими признаками, связанными с лечением ингибиторами ароматазы, остаются артралгии и фибромиалгии, для которых нет ясных физиопатологических объяснений.

Реже всего развитие данных побочных эффектов наблюдалось при назначении Аромазина® (эксеместана): 18,6% vs. 11,8% в группе тамоксифена (р=0,0001). В испытании АТАС достоверно больше пациенток, получающих анастрозол, жаловались на артралгии в сравнении с тамоксифеном (35,6% против 29,4%; р=0,0001). Более 90% больных с описанными жалобами принимали нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с более мягкими анальгетиками. В испытании BIG 1-98 летрозол индуцировал больше артралгий, чем тамоксифен (22,0% против 13,5%; р=0,001).

При изучении ингибиторов ароматазы при распространенных формах РМЖ не было идентифицировано серьезных осложнений сердечной деятельности. Однако продолжительность лечения была относительно короткой (Nabholtz JM, 2006).

В исследовании IES частота ишемического сердечно-сосудистого заболевания несколько снижалась (эксеместан: 3,0% против тамоксифена: 6,9%; р=0,17). По данным исследования BIG 1-98, частота кардиальных «событий» 3—5-й степеней была почти в 2 раза выше при назначении летрозола в сравнении с тамоксифеном (74 случая против 35; р=0,05). Эти «события» были представлены ишемией миокарда (42 случая против 21, соответственно; р

Материалы конгрессов и конференций

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ЭНДОКРИНОТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МЕНОПАУЗЕ:
ОБСУЖДЕНИЕ I-II ЛИНИИ

В.Ф. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Прогресс в эндокринотерапии за последние 100 лет почти не расширил рамки эффективности в 30% (при пересчете на всех леченных больных). Открытие рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) позволило надежнее определять кандидатов для эндокринотерапии. Известно, что при высокой концентрации РЭ и РП (выше 20 фмоль/мг белка) до 70% больных раком молочной железы (РМЖ) «отвечают» на гормонотерапию. Однако во всей популяции больных РМЖ, включая и пациентов с отсутствием рецепторов в опухоли, оказывается, что только 30% пациентов положительно реагируют на гормонотерапию (1-3).

И все же нельзя сказать, что бурный прогресс фармакоиндустрии, предлагающей все новые и новые гормональные препараты, не сказался на улучшении результатов лечения РМЖ. Во-первых, появление четверть века назад первого антиэстрогена тамоксифена, ставшего «золотым» стандартом у больных РМЖ с РЭ+/РП+ опухолями, заметно увеличило продолжительность жизни больных. Применение агониста ЛГ-рилизинг-гормона (золадекса) в комбинации с тамоксифеном у менструирующих больных РМЖ вместо хирургической овариэктомии также увеличило продолжительность и качество жизни больных. Назначение ингибиторов ароматазы нового поколения (Аримидекса, Фемары, Аромазина) при наступлении рецидива заболевания на фоне ранее проводившейся адъювантной терапии тамоксифеном приводит к объективной ремиссии еще у 25% больных, потерявших чувствительность к антиэстрогенам. Такая же схема последовательного применения сначала антиэстрогенов (тамоксифена) в течение 2-3 лет с последующим приемом ингибиторов ароматазы (Фемара, Аримидекс, Аромазин) проходит сейчас проверку в клинических испытаниях адъювантной гормонотерапии (4-11).

После разработки иммуногистохимической методики информация о содержании рецепторов может быть получена из архивных парафиновых блоков, содержащих первичную опухоль. Доказано, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы эстрогенов или прогестерона клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные с РЭ-/РП- опухолями характеризуются лишь 5-10% вероятностью ответа на эндокринотерапию. Эти пациенты лучше лечатся с помощью цитотоксической или иной терапии.

При гормонозависимых метастатических РМЖ, безотносительно возраста больных, чаще всего применяется тамоксифен как первая линия терапии. Лечение тамоксифеном позволяет контролировать заболевание в течение 9-12 мес. У больных ранними стадиями РМЖ (I-II) и РЭ+ опухолями адъювантная терапия тамоксифеном сокращает риск рецидива на 45-50%. Недавно показано, что применение тамоксифена в течение 5 лет у здоровых женщин высокого риска уменьшает риск возникновения РМЖ также на 50%.

Несмотря на значительный благоприятный эффект тамоксифена в отношении изменения «естественной истории РМЖ», более чем у половины больных развивается рецидив заболевания после терапии тамоксифеном. Естественно возникает вопрос, как лечить этих пациентов.

Важно установить морфологический диагноз рецидива, степень и характер распространения процесса и вновь оценить рецепторный статус рецидивной опухоли. Больные со значительной органной дисфункцией из-за вовлеченности в опухолевый процесс (например, метастатический лимфангит в легких, множественные или массивные метастазы в печени) даже и при высоком уровне рецепторов к стероидным гормонам лучше поддаются паллиативному лечению с помощью цитотоксической терапии. Пациенты, у которых рецидив заболевания наступил после прекращения терапии тамоксифеном свыше 1 года назад, сохраняют шанс ответа на повторное лечение тамоксифеном. Пациенты, у которых развился рецидив заболевания во время лечения тамоксифеном или менее чем через 1 год после его прекращения имеют антиэстроген-резистентные опухоли, и они должны лечиться с помощью каких-то других альтернативных подходов (Piccart M.J., 2003). Для больных с РЭ-/РП- эндокринотерапия не показана, целесообразно назначение химиотерапии. У больных же с рецептор-положительными опухолями вторая и последующие линии гормонотерапии зависят также и от менопаузального статуса.

Читайте также:
Причины возникновения чувства жжения во влагалище

В постменопаузальном возрасте овариальная продукция стероидов снижается и выработка эстрогенов происходит в основном в периферических тканях, таких как жировая ткань и надпочечники, где кортикостероидный андростендион превращается сначала в эстрон, а затем – в эстрадиол. Эта периферическая конверсия происходит с помощью ароматазы (ферментного комплекса, состоящего из цитохрома Р450 и флавопротеинов, которые и катализируют переход андрогенов в эстрогены). В дополнение к ароматазной активности в периферических тканях приблизительно в 2/3 первичных опухолей также наблюдается ароматазная активность, обеспечивающая локальный источник продукции эстрогенов в пределах самой опухоли (Моисеенко В.М., 1997). Поэтому подавление ароматазы должно обеспечивать более полную блокаду эстрогенной продукции, чем удаление эндокринных желез.

Новое поколение ингибиторов ароматазы стремительно становится терапией первой линии у постменопаузальных женщин, страдающих распространенным РМЖ, прогрессирующим на фоне терапии тамоксифеном.

До недавнего времени у постменопаузальных больных РМЖ в качестве вторичной эндокринотерапии выполнялась адреналэктомия или гипофизэктомия; чуть позже в качестве второй линии обычно использовали прогестины. Применение ингибиторов ароматазы при распространенном РМЖ у женщин в постменопаузе началось в 1980 г. с внедрения аминоглютетимида. Многочисленные исследования подтвердили эффективность этого препарата в первой и второй линии терапии. Аминоглютетимид, изученный в клинических испытаниях как препарат второй линии, показал схожую эффективность с хирургической адреналэктомией. Однако аминоглютетимид не является специфичным для фермента ароматазы, ингибируя одновременно синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. Поэтому при применении препарата требуется одновременное назначение гидрокортизона. Изучение ингибиторов ароматазы нового поколения (анастрозола, летрозола) показало их большую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с прогестинами и аминоглютетимидом.

Два ингибитора ароматазы чаще всего использовались в качестве терапии второй линии: анастрозол (Аримидекс) (1 мг/сут. ежедневно) и летрозол (Фемара) (2,5 мг/сут. ежедневно). Эти новые ингибиторы ароматазы являются селективными (т.е. не взаимодействуют с другими энзимами цитохрома Р450), поэтому пациенты не нуждаются в дополнительной заместительной терапии даже в случаях острых инфекционных процессов или хирургического вмешательства. Уровень безопасности анастрозола (Аримидекса), летрозола (Фемары) и экземестана (Аромазина) выше всех предшествующих гормональных препаратов, поэтому именно эти препараты являются предпочтительными для первой линии гормонотерапии.

Опубликованы результаты двух клинических исследований, в которых сравнивали анастрозол и тамоксифен (12, 13). Североамериканское исследование, проведенное в США и Канаде, продемонстрировало превосходство анастрозола над тамоксифеном по такому показателю, как время до прогрессирования заболевания, но не выявило превосходства по частоте общего объективных ответов (9). Следует отметить, что в более крупном клиническом исследовании TARGET (Tamoxifen or Anastrozole Randomized Group Efficacy and Tolerability), которое было проведено в Европе, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и ЮАР, не было обнаружено увеличения времени до прогрессирования у пациенток, леченных анастрозолом, по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (медиана 8,2 против 8,3 мес.) (13). Дизайн этих двух исследований был спланирован таким образом, чтобы можно было провести анализ объединенных данных, который недавно опубликован (14). Между группами тамоксифена и анастрозола не было выявлено значимых различий ни по одному из основных параметров эффективности (оценивались время до прогрессирования, общая эффективность, частота клинического улучшения, время до прекращения терапии). Эти ретроспективные анализы показали, что анастрозол превзошел тамоксифен в подгруппе пациенток с рецептор-позитивными опухолями.

В многоцентровом клиническом исследовании по сравнительной оценке летрозола и тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы (РЭ+/ПР+ или неизвестные) демографические и клинические характеристики пациенток, как показано ранее (10-16), были хорошо сбалансированы между двумя лечебными группами. Датой окончания включения данных в первичный анализ был март 2000 г., и к этому времени продолжительность наблюдения составила около 18 мес. В исследовании приняли участие 916 женщин. Из них 458 получали летрозола (2,5 мг/сут.) и 458 – тамоксифена (20 мг/сут.) до регистрации прогрессирования заболевания. По решению лечащего врача разрешалось переводить пациенток на лечение альтернативным препаратом. В этой статье приведены обновленные данные об эффективности при медиане наблюдения, равной 32 мес.

Летрозол превзошел тамоксифен по таким показателям как время до прогрессирования заболевания (медиана 9,4 мес. против 6,0 мес. соответственно; р

Что лучше: Тамоксифен или Фарестон

Тамоксифен

Фарестон

Исходя из данных исследований, Тамоксифен лучше, чем Фарестон. Поэтому мы советуем выбрать его.

Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.

Сравнение эффективности Тамоксифена и Фарестона

Эффективность у Тамоксифена достотаточно схожа с Фарестоном – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.

Например, если терапевтический эффект у Тамоксифена более выраженный, то при применении Фарестона даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.

Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Тамоксифена и Фарестона примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Сравнение безопасности Тамоксифена и Фарестона

Безопасность препарата включает множество факторов.

При этом у Тамоксифена она достаточно схожа с Фарестоном. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Тамоксифена, также как и у Фарестона мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.

Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Тамоксифена нет никаих рисков при применении, также как и у Фарестона.

Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Тамоксифена и Фарестона.

Сравнение противопоказаний Тамоксифена и Фарестона

Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Тамоксифена достаточно схоже с Фарестоном и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Тамоксифена и Фарестона может быть нежелательным или недопустимым.

Сравнение привыкания у Тамоксифена и Фарестона

Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.

Читайте также:
Спираль Мирена: инструкция по применению внутриматочного контрацептивного средства

Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Тамоксифена достаточно схоже со аналогичными значения у Фарестона. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Тамоксифена значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Фарестона.

Сравнение побочек Тамоксифена и Фарестона

Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.

У Тамоксифена состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Фарестона. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Тамоксифена схоже с Фарестоном: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.

Сравнение удобства применения Тамоксифена и Фарестона

Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.

Удобство применения у Тамоксифена примерно одинаковое с Фарестоном. При этом они не являются достаточно удобными для применения.

Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.

Дата последнего обновления: 2021-01-27 08:05:52

Тамоксифен или фарестон что лучше. Фарестон

  1. Выводы
  2. Противопоказания
  3. Лечебное действие
  4. Особенности применения
  5. Побочные явления
  6. Передозировка
  7. Цена

Выводы

Параллельно с нандролоном, оксиметолоном и тренболоном используем дорогой, но незаменимый в данном случае, торемифен. Он позволит бороться с эстрогенными побочными эффектами этих стероидов и не усугубит их прогестагенную активность.
Но торемифен не справляется с прогестагенной активностью этой тройки. Здесь необходимы .
На ПКТ после этих стероидов используем ТОЛЬКО кломид. Торемифен тоже подойдёт, но зачем переплачивать кучу денег? Незачем.
Тамоксифен НЕ ПОДХОДИТ для параллельного и послекурсового применения с прогестинами. Он может сильно усугубить прогестагенные побочные эффекты этих стероидов. Это происходит не со всеми, но попытавшись сэкономить на своём здоровье, вы рискуете глобальными переменами, как в половой системе, так и во внешнем виде. Скупой платит дважды.
Рабочая доза торемифена лежит в диапазоне 20-60 мг в сутки. Всё зависит от дозировок препаратов – прогестинов.
Вот собственно и вся ситуация. Как видите, никаких секретов здесь нет. Если для вас сложно переварить и усвоить информацию этой статьи – задавайте вопросы в комментариях под ней. Обязательно отвечу. Совсем просто написать в данном случае не получается.

Во время лечения онкопатологий молочной железы и эндометрия важно как можно скорее приостановить развитие недуга, поэтому назначается прием противоопухолевых лекарств с антиэстрогенным эффектом. К числу таких препаратов относят и Тамоксифен. При выборе лучшего лекарственного средства важно сравнить не только их основные характеристики и механизм действия, но и возможные побочные реакции и противопоказания.

1. Параллельно с нандролоном, оксиметолоном и тренболоном используем дорогой, но незаменимый в данном случае, торемифен. Он позволит бороться с эстрогенными побочными эффектами этих стероидов и не усугубит их прогестагенную активность.

2. Но торемифен не справляется с прогестагенной активностью этой тройки. Здесь необходимы ингибиторы пролактина.

3. На ПКТ после этих стероидов используем ТОЛЬКО кломид. Торемифен тоже подойдёт, но зачем переплачивать кучу денег? Незачем.

4. Тамоксифен НЕ ПОДХОДИТ для параллельного и послекурсового применения с прогестинами. Он может сильно усугубить прогестагенные побочные эффекты этих стероидов. Это происходит не со всеми, но попытавшись сэкономить на своём здоровье, вы рискуете глобальными переменами, как в половой системе, так и во внешнем виде. Скупой платит дважды.

5. Рабочая доза торемифена лежит в диапазоне 20-60 мг в сутки. Всё зависит от дозировок препаратов – прогестинов.

Вот собственно и вся ситуация. Как видите, никаких секретов здесь нет. Если для вас сложно переварить и усвоить информацию этой статьи – задавайте вопросы в комментариях под ней. Обязательно отвечу. Совсем просто написать в данном случае не получается.

Нашли ошибку в статье? Выделите её мышкой и нажмите Ctrl Enter . И мы её исправим!

Противопоказания

Оба препарата назначаются для лечения рака молочной железы (эстрогензависимая онкопатология) как у женщин репродуктивного возраста, так и тех, что пребывают в постклимактерическом периоде. Главным отличием Тамоксифена от Фарестона является то, что он также назначается при раке эндометрия и при гинекомастии у мужчин.

Каждый из препаратов не назначается при тромбоэмболии, чрезмерной восприимчивости к активным компонентам. Не допускается проведение лечения во время беременности, ГВ.

Препарат на основе торемифена противопоказан при гиперплазии эндометрия и признаках печеночной недостаточности.

Когда назначают Тамоксифен? Эффективен он при следующих патологиях:

  • ранняя стадия рака молочной железы с РЭ положительными;
  • местное распространенное или метастатическое раковое поражение молочной железы с РЭ положительными;
  • рак грудной железы, даже у мужчин после кастрации.

При диагностировании гиперэкспрессии рецепторов женского гормона Тамоксифен используют при терапии остальных опухолей, которые резистентные по отношению к стандартным методам лечения.

Тамоксифен нельзя применять в следующих случаях:

  • гиперчувствительность к составу;
  • вынашивание ребенка и кормление грудью.

С осторожностью использовать медикамент нужно людям при:

  • недостаточной работе почек;
  • сахарном диабете;
  • болезнях глаз;
  • тромбозе глубоких вен;
  • повышенной концентрации липидов в крови;
  • сниженной концентрации лейкоцитов в крови;
  • нехватке тромбоцитов в крови;
  • повышенной концентрации кальция в плазме крови;
  • сопутствующем лечении антикоагулянтами непрямого действия.

Применение Тамоксифена целесообразно при:

  • эстроген-чувствительных опухолях
    ;
  • злокачественном повреждении тканей молочной железы
    (в особенности, в период у женщин);
  • раке груди
    , в том числе у мужчин после хирургического удаления половых органов;
  • протоковом раке молочной железы
    (протоковой карциноме in situ);
  • раке эндометрия
    .

Фарестон
— это противоопухолевое антиэстрогенное нестероидное средство
, основу которого составляет вещество . Главные особенности лекарства:

  • присутствие в его химической структуре атома хлора (что делает препарат более устойчивым в сравнении с Тамоксифеном);
  • отсутствие онкогенного эффекта
    ;
  • способность индуцировать апоптоз;
  • действенность при РЭ-отрицательных опухолях
    .

По данным клинических наблюдений, проводившихся в течение полугода, было установлено, что при приеме Фарестона:

  • изменения гормонального гомеостаза на порядок благоприятнее, чем при приеме Тамоксифена;
  • развиваются менее опасные для пациента в плане онкориска изменения;
  • на порядок реже возникают нежелательные побочные явления.
Читайте также:
Микожинакс: инструкция по применению вагинальных таблеток

Также исследования позволили сделать вывод о том, что в составе комплексного лечения влияние Фарестона
на опухолевый процесс
при прогрессирующем раке молочной железы
более эффективно, чем влияние его аналога: при его применении у пациенток гораздо чаще отмечалась полная ремиссия, а прогрессирование заболевания начиналось на 1,2 месяца позже.

Кроме того, противоопухолевый эффект
при лечении Фарестоном
отмечался у большего количества пациенток.

Лечебное действие

Различия в механизме действия незначительные. Оба лекарственных средства являются антиэстрогенными и проявляют выраженное противовоспалительное действие.

Тамоксифен оказывает антигонадотропное воздействие, а также угнетает формирование простагландинов внутри тканей с онкопроцессом. Благодаря этому приостанавливается развитие патологического новообразования, что стимулируется гормонами эстрогенами.

Торемифен, входящий в состав Фарестона, конкурируя с эстрадиолом, образует особые связи с эстроген-рецепторами, именно это позволяет купировать репликацию патологических клеток, а также синтез ДНК, спровоцированные эстрогенами. При приеме повышенных доз ЛС наблюдается противоопухолевый эффект, которые не связан с эстрогензависимым действием.

Очень важно, что Фарестон и Тамоксифен не угнетают деятельность яичников, а блокируют лишь рецепторы клеток для предотвращения усваивания эстрогена, которым подпитывалось первичное новообразование.

В ходе клинических наблюдений, которые проводились на протяжении полугода, были получены такие данные во время приема Фарестона:

  • Более благоприятное изменение гормонального гомеостаза, чем во время применения препарата-аналога
  • Наблюдались менее опасные изменения в организме (риск дальнейшего развития онкопроцесса существенно снижался)

При лечении онкозаболеваний Фарестоном наблюдалось более выраженное противоопухолевое действие, чем при терапии Тамоксифеном. На Фарестоне у пациенток чаще наступала полная ремиссия.

Назначить Тамоксифен могут в сочетании с другими медикаментозными препаратами. Для этого нужно знать, как взаимодействуют они с Тамоксифеном:

  1. При одновременном приеме с антикоагулянтами (например, Варфарин) наблюдается усиление антикоагулянтного воздействия.
  2. При совмещении с цитостатитками повышается вероятность образования тромбов.
  3. Тандем с тегафуром повышается вероятность развития цирроза печени гепатита в активной хронической фазе.
  4. При сочетании с лекарствами, понижающими выведение кальция (тиазидные диуретики) повышается вероятность увеличения уровня кальция в крови.
  5. Тандем с бромокриптином увеличивает концентрацию тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в крови.
  6. В сочетании с другими гормональными средствами (эстрогенсодержащие средства) происходит ослабление терапевтического влияния обоих лекарств.

Обладает антиэстрогенными и противоопухолевыми свойствами.

Особенности применения

Схема лечения препаратами отличается не только в связи с различными дозами действующих веществ в таблетках, при назначении лечебной терапии учитывается и характер протекания недуга. Длительность противоопухолевого курса назначается индивидуально.

Стоит отметить, что применение Тамоксифена или Фарестона возможно в бодибилдинге, прием таблеток осуществляется с целью устранения побочных эффектов от применения анаболических стероидов. Оба препарата способствуют восстановлению выработки собственного тестостерона.

Прием Тамоксифена осуществляют внутрь, запивая небольшим количеством воды. Таблетки Тамоксифен разжевывать нельзя. Суточная норма составлять 1 раз в сутки.

В среднем дозировка составляет 20-40 мг. Принимают препарат длительно. Если возникает симптоматика прогрессирования заболевания, то лекарство отменяют.

Побочные явления

Каждое из лекарственных средств характеризуется широким перечнем возможных побочных проявлений. Но есть сведения, что Фарестон переноситься лучше.

На фоне лечения препаратами может наблюдаться нарушение менструального цикла, возможно возникновение патологичных маточных кровотечений. Не исключено развитие гиперплазии эндометрия.

У мужчин во время приема ЛС может снижаться половое влечение, не исключено развитие импотенции.

Последствия приема Тамоксифена возникают в результате его антиэстрогенного влияния. Характеризуются возникновением следующей симптоматики:

  • приливы жара, имеющие приступообразный характер;
  • кровотечения из влагалища;
  • зуд половых органов;
  • выпадение волос;
  • болезненный ощущения в области поражения;
  • повышение массы тела.

Крайне редко наблюдается такая клиническая картина:

  • аллергия, отек Квинке ;
  • подъем температуры;
  • резкое похудение;
  • задержка жидкости;
  • тошнота;
  • запор;
  • рвота;
  • спутанное сознание;
  • головная боль;
  • депрессивное состояние;
  • повышенная усталость;
  • сонливость;
  • сыпь на коже;
  • нарушение зрительной функции;
  • ретробульбарный неврит;
  • импотенция, снижение полового влечения.

Очень редко при использовании Тамоксифена происходит развитие интерстициального пневмонита. На начальной стадии терапии может произойти местное обострение заболевания. Проявляется это в виде увеличения размера мягкотканых образований. Нередко обострение характеризуется выраженным покраснением пораженных областей и прилегающих участков. Такого рода нарушения носят преходящий характер. Они исчезают через 2 недели.

К другим возможным побочным эффектам Тамоксифена стоит отнести:

  • судороги конечностей;
  • повышение концентрации тромбоцитов и лейкоцитов в крови;
  • увеличение активности печеночных ферментов;
  • повышение уровня сывороточных триглицеридов.

Если у пациента рак молочной железы сопровождается метастазами в кости, то на начальной стадии лечения может повыситься концентрация кальция в крови. Лечение Тамоксифена может сопровождаться образованием тромбоэмболий и тромбофлебитов.

У женщин после применения препарата возможна следующая побочная симптоматика:

  • нерегулярная менструация;
  • киста яичников обратимого характера;
  • при продолжительном применении изменяется эндометрия, что приводит к развитию миомы матки, гиперплазии, саркоме матки и раку эндометрия.

Передозировка

При приеме сверхдоз антиэстрогенов наблюдаются схожие побочные эффекты (головные боли, приступы тошноты с рвотными позывами, гиперрефлексия). Назначается симптоматическое лечение, которое хорошо купирует побочную симптоматику.

До настоящего времени случаи острой передозировки не отмечались. Если применять Тамоксифен в повышенной дозировке, то может произойти развитие следующей симптоматики:

  • головокружение;
  • гиперрефлексия;
  • тремор;
  • шаткость походки.

Особого антидота для Тамоксифена нет. Если имеет место передозировка, то назначается симптоматическая терапия.

Различия в цене существенные. Тамоксифен российского производства можно приобрести по цене – 43-144 руб., от зарубежной компании-изготовителя — 89-732 руб.

Стоимость Фарестона в разы выше – 1631- 5188 руб.

Рак молочной железы – диагноз, которого боятся многие женщины. Диагностируют его чаще у пациенток за 45 лет. Причин здесь масса, но чаще всего это гормональные нарушения во время климакса. Вылечить это заболевание можно, если вовремя обратиться за помощью к мамологу. В зависимости от стадии патологии женщине могут назначить оперативный или медикаментозный способ лечения. В комплексной терапии активно зарекомендовал себя препарат Тамоксифен.

Выпускают Тамоксифен в виде таблеток. Они белого цвета с кремоватым оттенком. Форма – плоскоцилиндрическая. Выпускают по 10, 20 мг. В одной упаковке может быть 30,50 и 100 штук.

При разработке препарата использовали активное вещество – тамоксифен. К дополнительным компонентам относятся:

  • стеарат магния;
  • моногидрат лактозы;
  • повидон;
  • картофельный крахмал.

Как действует Тамоксифен? Препарат Тамоксифен — нестероидный антиэстрогенный медикамент, оказывает слабо выраженное эстрогенное влияние. Терапевтический эффект основан на способности блокировать рецепторы эстрогенов. Продукты метаболизма препарата конкурируют с женскими гормонами – эстрогенами за места связывания с внутриклеточными рецепторами эстрогена в тканях:

  • молочной железы;
  • матки;
  • влагалища;
  • передней доли гипофиза;
  • опухолях с высокой концентрацией рецепторов женского гормона.

Как Тамоксифен помогает? Рецепторный комплекс главного компонента затормаживает синтез ДНК
в ядре, угнетает деление клетки, что приводит к регрессии.

Фарестон или Тамоксифен: выбор лучшего антиэстрогенного препарата

Рак молочной железы занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин. Примерно у трети выявляются гормонозависимые опухоли, что является показанием к проведению длительной эндокринотерапии (гормонотерапии). Среди препаратов первой линии гормонотерапии важное место занимает тамоксифен. Мы постараемся разобраться кому показано назначение, какие есть противопоказания, какие меры предосторожности необходимы и какое влияние оказывает на организм приём тамоксифена.

Читайте также:
Парлодел: инструкция по применению таблеток

Что это такое? Как он работает?

Тамоксифен является антагонистом эстрогенов и конкурентно (т. е. вместо гормонов) связывается с рецепторами эстрогенов. Поэтому эстрогены, находящиеся в организме, не могут связаться с рецепторами и, следовательно, реализовать свои эффекты. Одним из основных эффектов эстрогенов, который необходимо заблокировать при раке молочной железы — это стимуляция пролиферации (роста и деления клеток) ткани молочной железы.

Кому показан приём?

Тамоксифен назначают при люминальных А и В подтипах рака молочной железы, то есть при положительных рецепторах эстрогенов и прогестерона. Приём этого препарата снижает риск рецидива и прогрессирования, а также влияет на продолжительность жизни в сторону её увеличения.

Какова же длительность приёма?

При отсутствии дополнительных факторов риска тамоксифен назначают на 5 лет без перерывов.

При наличии хотя бы одного из факторов неблагоприятного прогноза может быть причиной назначения тамоксифена на срок до 10 лет. К данным факторам относят местно-распространенный рак молочной железы (T3-4), G3, наличие экспрессии HER2/neu или его амплификации по результатам FISH-реакции, высокий уровень Ki67, а также наличие выраженной лимфоваскулярной инвазии по результатам гистологического исследования.

Что делать, если пропущен приём препарата? Насколько это критично?

В течение первых 7-14 часов концентрация препарата снижается на половину, в дельнейшем препарат продолжает выводиться из организма на протяжении 7 дней.

Если вы пропустили прием препарата, то вы можете принять его в обычной дозировке. Принимать сразу двойную дозировку в один день не следует.

Обязательно ли выключать функцию яичников и от чего это зависит?

Тамоксифен оказывает свой эффект вне зависимости от функции яичников.

Чаще всего выключение яичников — овариальная супрессия — используется в следующих случаях:

  • возраст до 45 лет;
  • наличие факторов неблагоприятного прогноза.

Противопоказания к приёму

  • беременность;
  • возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у детей не показана);
  • тромбофлебит;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять при:
  • офтальмологической патологии (в том числе при катаракте);
  • заболевания печени;
  • лейкопении, тромбоцитопении.

Каковы наиболее частые побочные эффекты?

Препарат оказывает влияние на все органы и системы. Весь спектр побочных эффектов всегда указывается в официальной инструкции к препарату, которая есть в каждой упаковке.

Мы приведём наиболее частые и/или важные:

  • головная боль и головокружение;
  • нарушение зрения;
  • тромбофлебит, тромбоэмболия;
  • боли в животе;
  • нарушение менструального цикла, кровотечения или выделения из половых путей;
  • ощущение жара, приливы;
  • гиперплазия эндометрия при длительном приёме;
  • единичные случаи рака эндометрия.

Какова тактика ведения при развитии гиперплазии эндометрия?

Очень многих волнует вопрос развития гиперплазии эндометрия на фоне приёма тамоксифена, а также возможности развития рака эндометрия.

Риск развития рака эндометрия повышается в группе женщин, находящихся в постменопаузе. Для остальных пациенток этот риск не отличается от общепопуляционного.

При развитии гиперплазии эндометрия не требуется отмена приёма тамоксифена. При отсутствии клинических проявлений гиперплазии — кровянистые выделения из половых путей, меноррагии — проведение раздельного диагностического выскабливания не является неоходимым.

Для определения тактики обследования и лечения необходимо обратиться к гинекологу. После опроса, осмотра и проведения необходимых инструментальных методов исследования врач-гинеколог принимает решение о проведении раздельного диагностического выскабливания или о динамическом наблюдении.

Какие препараты можно или нельзя принимать при терапии тамоксифеном?

Поскольку препарат принимается на протяжении очень длительного срока вам необходимо знать какие препараты нужно принимать с большой осторожностью, а какие противопоказаны к приёму.

  • антикоагулянтные препараты кумаринового ряда — увеличение риска кровотечения;
  • препараты, снижающие выведение кальция — может развиться гиперкальциемия;
  • селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (антидепрессанты) — уменьшение эффективности тамоксифена.

Более полный список взаимодействия тамоксифена и других лекарственных препаратов можно найти в соответствующих разделах инструкции к препарату на сайтах rls.ru, vidal.ru и аналогичных.

Каких врачей необходимо посещать при терапии тамоксифеном?

  • онколог — частота зависит от срока наблюдения после окончания других этапов лечения;
  • гинеколог — 1 раз в год, при наличии жалоб со стороны органов женской репродуктивной системы — чаще;
  • офтальмолог — при наличии патологии стороны органов зрения — 1 раз в 3-6 месяцев.

Как можно усилить противоопухолевый эффект гормонотерапии и добиться более стойких результатов?

По данным исследований индол-3-карбинол усиливает действие тамоксифена в отношении опухолевых клеток, способствуя их гибели, а также препятствует появлению новых клеток с повышенной пролиферативной активностью. Данное соединение является основным действующим веществом Промисана, который рекомендуется для коррекции метаболических нарушений у пациентов с онкологическими заболеваниями и для профилактики развития рака молочной железы, яичников и эндометрия.

Очень часто у пациенток возникает вопрос, можно ли принимать Промисан на фоне терапии тамоксифеном?

Если ориентироваться на список взаимодействий тамоксифена и других лекарственных препаратов, то противопоказаний к приёму Промисана на фоне терапии тамоксифеном нет.

Индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, составляющие основу Промисана, демонстрируют антипролиферативные действия в отношении эстроген-зависимых органов и тканей и , следовательно, могут представлять собой потенциальную комбинацию с гормонами в терапии эстроген чувствительного рака молочной железы.

Ссылки на исследования

  • Indole-3-carbinol and tamoxifen cooperate to arrest the cell cycle of MCF-7 human breast cancer cells, C M Cover, S J Hsieh, E J Cram, C Hong, J E Riby, L F Bjeldanes, G L Firestone;
  • Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives, Bharat B Aggarwal, Haruyo Ichikawa;
  • A new indole-3-carbinol tetrameric derivative inhibits cyclin-dependent kinase 6 expression, and induces G1 cell cycle arrest in both estrogen-dependent and estrogen-independent breast cancer cell lines, Giorgio Brandi, Mirko Paiardini, Barbara Cervasi, Chiara Fiorucci, Paolino Filippone, Cinzia De Marco, Nadia Zaffaroni, Mauro Magnani.

Чубакова Галина Владимировна, xирург-онколог — проводит личные консультации в рамках нашего проекта для женщин, которые столкнулись с онкологией. В ходе консультации рассмотрит ваши анализы, результаты исследований, ответит на вопросы, даст рекомендации по дальнейшему наблюдению.

Мы хотим стать ещё ближе к вам и будем благодарны за вашу открытость. Чтобы наши материалы были максимально полезны и интересны вам, пожалуйста, ответьте на несколько вопросов в форме по ссылке.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: