Метотреаксат и Фолиевая кислота от ревматойдного артрит

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019–2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПсА) являются одними из наиболее частых ревматических заболеваний, протекающих с поражением синовиальных суставов, а ПсА еще и с частым вовлечением в патологический процесс суставов позвоночника, энтезисов (мест прикрепления сухожильно-связочного аппарата сустава к кости). Распространенность РА среди взрослого населения колеблется от 0,5% до 1% и ПсА — от 0,05% до 1,2% [1, 2]. По данным Российского эпидемиологического исследования (проскринировано 76 162 человека, из них 4894 человека были осмотрены ревматологом) распространенность РА в РФ составила 0,6% и ПсА — 0,37% [3]. Объединяет эти два заболевания развитие периферического артрита, что и позволяет обсуждать медикаментозную терапию РА и данного субтипа ПсА в одной статье. При этом надо отметить, что ведение больных и вопросы безопасности фармакотерапии при РА и ПсА различаются в первую очередь из-за различий в структуре и частоте коморбидных состояний. При РА спектр коморбидности соответствует таковой в популяции, так что чаще всего имеют место кардиоваскулярные (КВ) заболевания (ИБС, артериальная гипертензия) и сахарный диабет (СД) преимущественно 2 типа, хотя риск развития КВ-заболеваний при РА выше, чем в популяции [4, 5]. При ПсА частота КВ-заболеваний высока, СД 1 типа, метаболический синдром и ожирение по многочисленным сообщениям встречаются чаще, чем в популяции, относительный риск развития СД 2 типа составляет 2,18 (95% доверительный интервал 1,36–3,50) [6–8]. Пациенты с ПсА имеют больший индекс массы тела (ИМТ), чем больные РА, и больше, чем в популяции [9], часто выявляется дислипидемия [10].

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Читайте также:
Тексамен — инструкция по применению. Формы выпуска, цены и аналоги

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Metho­trexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Интересны данные Клиники раннего артрита (г. Лейден, Нидерланды) [34]: безлекарственной ремиссии удалось достичь у 155 из 1007 пациентов с РА (15,4%), диагноз которым был установлен с 1993 по 2011 г. За последние годы изменились тактика и стратегия лечения больных РА. Авторы установили, что стратегия ведения больных достоверно ассоциируется с достижением ремиссии (p

Н. В. Чичасова* , ** , 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. М. Лила* , **, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Фолиевая кислота и метотрексат

По запросу «фолиевая кислота» выпадает огромное количество публикаций о роли этого витамина во время планированиия и вынашивания беременности. И конечно же роль фолиевой кислоты в этом вопросе давно доказана и ее сложно переоценить. Но не будем забывать, что фолиевая кислота — это важнейшей компонент терапии во время приема метотрексата. Но все ли понимают, ЗАЧЕМ и КАК назначается фолиевая кислота при приеме метотрексата? Сегодня расскажу об этом.

Напомню, что метотрексат – это базисный противовоспалительный препарат (БПВП), который очень широко применяется в лечении ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний. О метотрексате я подробно писала здесь. Но по статистике, до 30% больных, принимавших метотрексат в течение года, отменяют его, главным образом, из-за неблагоприятных реакций на фоне терапии. Такие побочные реакции как желудочно-кишечные нарушения, цитопении и выпадение волос (алопеция), оказались весьма сходными с проявлениями недостаточности фолиевой кислоты. Это является обоснованием для обязательного назначения фолатов у больных, получающих метотрексат. В то же время в инструкции по медицинскому применению препарата Метотрексат-ЭБЕВЕ (и других) в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» можно прочесть: «Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом». Так как же быть и кому верить?

В США с начала 90-х годов начинают назначать фолиевую кислоту всем больным, получающим метотрексат. В то же время в рекомендациях Британского общества ревматологов, опубликованных в 2000 г., содержалась лишь информация о том, что регулярный прием фолиевой кислоты уменьшает токсичность метотрексата, однако не предусматривалось ее обязательное назначение.

Первые клинические исследования влияния фолатов на частоту возникновения побочных реакций на фоне приема метотрексата были проведены в начале 90-х годов прошлого века. В одном из них приняли участие 32 больных ревматоидным артритом. Ежедневное применение фолиевой кислоты значительно уменьшило частоту нежелательных побочных явлений, не влияя при этом на эффективность метотрексата. Изначально низкий уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах оказался прогностическим показателем возникновения нежелательных реакций в период приема метотрексата. Авторы сделали вывод, что ежедневный прием 1 мг фолиевой кислоты при использовании низких доз метотрексата полезен, поскольку, снижая частоту побочных явлений, он не влияет на эффективность препарата в течение первых 6 мес лечения. В другом исследовании оценивалось влияние двух разных еженедельных доз фолиевой кислоты (5 и 27,5 мг) на частоту нежелательных реакций и эффективность низких доз метотрексата у 79 больных ревматоидным артритом. Оказалось, что фолиевая кислота, независимо от применяемой дозы, не влияла на эффективность метотрексата, но значительно снижала частоту побочных реакций. При этом фолиевая кислота назначалась независимо от дня приема метотрексата. Имеются данные, что даже в дозе 50 мг/нед фолиевая кислота не влияла на лечебный эффект метотрексата.

Читайте также:
Финалгель — инструкция по применению, аналоги, цены, отзывы, показания и противопоказания

В дальнейшем было установлено, что применение фолиевой кислоты снижает частоту отмен метотрексата из-за нежелательных явлений у больных ревматоидным артритом, главным образом, в результате уменьшения числа случаев повышения активности ферментов печени. Доказано, что прием фолиевой кислоты, независимо от ее дозы (низкой или высокой), на 79% уменьшало частоту возникновения побочных явлений о стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому рекомендовалось пероральное назначение фолиевой кислоты в дозе 5 мг один раз в неделю всем больным, получающим метотрексат, хотя преимущество применения препарата один раз в неделю или ежедневно не доказано. Большинство исследователей старались не назначать фолаты в один день с приемом метотрексата. Некоторые авторы предлагают унифицировать назначение фолиевой кислоты: 5 мг один раз в неделю, на следующий день после приема метотрексата, а при возникновении побочных реакций увеличить разовую дозу до 10 мг/нед.

Когда же возникли сомнения в отношении влияния фолиевой кислоты на эффективность метотрексата? В двух больших исследованиях, одно из которых было проведено в Северной Америке, а другое – в европейских странах, были получены интересные данные по влиянию фолиевой кислоты на эффект метотрексата. В европейском исследовании лишь 11% больных получали фолаты в период лечения метотрексатом. Ее назначали, главным образом, после возникновения побочных явлений, в то время как 98% больных в американском исследовании получали фолаты с самого начала. Улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) отмечалось соответственно у 65 и 52% пациентов. Кроме того, в американском исследовании у 24% пациентов метотрексат был отменен из-за недостаточной эффективности, по сравнению с 3% – в европейском. Эти данные позволили сделать предположение о том, что фолаты уменьшают не только число нежелательных реакций, связанных с применением метотрексата, но и лечебный эффект последнего. При тщательном анализе проведенных исследований возникло сомнение в правильности такого предположения, которео впоследствии было отражено в инструкциях и рекомендациях. Основанием для сомнения послужили следующие соображения:

  1. Влияние фолиевой кислоты на эффективность метотрексата изначально не планировалось изучать в этих исследованиях, различающихся по методологии, проведенных на разных континентах (Европа, Африка, Северная Америка), с участием больных, имеющих разные демографические и клинические характеристики.
  2. Средняя продолжительность болезни в американском исследовании составила 6,5 года, в европейском – 3,8 года.
  3. Больные в европейском исследовании получали бОльшее количество НПВП.
  4. К концу второго года улучшение отмечалось соответственно у 72 и 67%, хотя пропорция больных,
    которым была назначена фолиевая кислота, не изменилась.

Еще в одном исследовании установлено, что ежедневный прием 5 мг фолиевой кислоты в течение годичного периода лечения метотрексатом предупреждает возникновение язв ротовой полости, тошноты, рвоты, цитопений, очень мало влияя на лечебный эффект метотрексата.

У больных ревматоидным артритом, длительно получающих метотрексат, была обнаружена взаимосвязь между желудочно-кишечными нежелательными реакциями и повышением уровня гомоцистеина. Клинически значимое повышение уровня ферментов печени у больных, получающих метотрексат, также связывают с гипергомоцистеинемией. В дальнейшем была показана роль гипергомоцистеинемии в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Работы последних лет подтвердили, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому высокий уровень гомоцистеина, обнаруживаемый у большинства больных ревматоидным артритом, по крайней мере частично может быть связан с ростом сердечно-сосудистой смертности при этом заболевании. В большинстве работ, посвященных изучению влияния лечения метотрексата на уровень гомоцистеина, установлено, что он существенно повышается в период применения препарата, однако в целом этот эффект был обратим при назначении фолиевой кислоты.

Таким образом, согласно современным представлениям, для профилактики фолатной недостаточности фолиевую кислоту следует назначать через сутки после приема метотрексата в течение всего периода лечения, перорально один раз в неделю в дозе не менее 5 мг.

Новое в лечении ревматоидного артрита

В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.

Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.

Ревматоидный артрит в цифрах

По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.

Причины ревматоидного поражения связывают в основном с генетической предрасположенностью, вирусными инфекциями и многочисленными внешними пусковыми факторами. Код серопозитивного РА по МКБ – 10 M05.0, серонегативного – 10 M06.0.

Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.

Новейшие принципы лечения РА

В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.

Принцип первый – ранее выявление

Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.

Читайте также:
Листенон: инструкция по применению раствора

Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:

  • Характерных симптомов болезни.
  • Данных лабораторных исследований, подтверждающих наличие РА:
    1. низкий гемоглобин или снижение числа эритроцитов – анемия;
    2. ускоренная СОЭ, высокие показатели СРБ – признак воспаления;
    3. наличие/отсутствие ревматоидного фактора (РФ положительный или отрицательный);
    4. наличие/отсутствие антител к цитруллину (АЦЦП);
    5. наличие в крови цитокинов, поддерживающих воспаление (ФНО альфа, ИЛ-1 и др.).
  • Данных инструментальных исследований, подтверждающих диагноз:
    1. рентгенография – выявляется рентгенологическая стадия суставных поражений;
    2. МРТ – самый точный метод, позволяющий выявить нарушения, еще незаметные на рентгене;
    3. УЗИ – выявляются изменения суставных и околосуставных тканей.

ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.

Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.

Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии

Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:

  • устранение болевого синдрома;
  • подавление прогрессирования заболевания болезни;
  • достижение состояния стойкой ремиссии;
  • предупреждение двигательных нарушений;
  • повышение качества жизни больного.

Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.

Принцип третий – сокращение симптоматической терапии

Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.

Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.

Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.

Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.

В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).

Принцип четвертый – двигательная активность

Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.

Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.

Препараты для медикаментозного лечения

Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.

Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.

Первые препараты группы НПВП – Диклофенак, Кетанов, Ибупрофен и др. эффективно подавляли оба вида ЦОГ, поэтому давали много побочных эффектов со стороны ЖКТ. Но Диклофенак и сегодня считается очень эффективным лекарством, его назначают короткими курсами для снятия боли и воспалительного процесса. Для мазей с НПВП ограничений в применении нет.

НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.

Глюкокортикоидные гормоны

Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.

Синтетические базисные противовоспалительные препараты

Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.

  • БПВП первого ряда – назначаются в первую очередь:
    1. Метотрексат – считается «золотым стандартом» лечения РА базисными средствами; оптимальное сочетание лечебного действия и побочных эффектов; механизм действия связан с подавлением иммунных и воспалительных процессов, а также разрастания клеток соединительной ткани в синовиальной оболочке и разрушения хрящевой ткани; назначается длительными курсами до 4 – 5 лет; хорошо сочетается с Сульфасалазином, а еще лучше с Лефлуномидом;
    2. Сульфасалазин – таблетки с противовоспалительным и противомикробным действием;
    3. Лефлуномид – лекарство нового поколения этой группы; препарат тормозит активацию иммунной системы, оказывает противовоспалительное действие, подавляет процесс разрушения суставов.
  • БПВП второго ряда – назначаются, если не подходят препараты 1-го ряда или в сочетании с ними. Это препараты:
    1. Плаквенил;
    2. Тауредон (соли золота);
    3. Циклоспорин А;
    4. Азатиоприн;
    5. Циклофосфамид.
Читайте также:
Артродарин: инструкция по применению, показания, противопоказания, аналоги, цены

Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты

Это новый метод лечения ревматоидного артрита. Лекарства данной группы – препараты нового поколения, оказывающие прицельное действие на провоспалительные (поддерживающие ревматоидное воспаление) цитокины (ИЛ-1, ФНО- альфа) или на рецепторы иммунных клеток лимфоцитов. Избирательность действия этих препаратов нового поколения позволяет свести к минимуму их побочные эффекты:

  • Инфликсимаб (Ремикейд) – препарат содержит антитела к ФНО-альфа, оказывает противовоспалительное действие, тормозит развитие соединительной ткани и разрушение суставов; перспективным считается сочетание Инфликсимаба и Лефлуномида; аналогичным действием обладают препараты Адалимумаб и Этанерцепт;
  • Анакинра – антитела к цитокинам ИЛ-1, оказывает противовоспалительное действие, предупреждает разрушение больных суставов;
  • Тоцилизумаб – антитела к цитокинам ИЛ – 6 – аналогичное действие;
  • Абатацепт – препарат содержит моноклональные антитела к рецепторам Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет; отлично купирует аутоиммунные воспалительные процессы;
  • Ритуксимаб – моноклональные антитела к рецепторам В-лимфоцитов, отвечающих за гуморальный иммунитет (образование антител).

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны

Как же назначать фолиевую кислоту при ревматоидном артрите в период лечения метотрексатом? Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Муравьев Юрий Владимирович

Текст научной работы на тему «Как же назначать фолиевую кислоту при ревматоидном артрите в период лечения метотрексатом?»

Как же назначать фолиевую кислоту при ревматоидном артрите в период лечения метотрексатом?

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт

ревматологии» РАМН, Москва

Контакты: Юрий Владимирович Муравьев muravyu@mail.ru

Contact: Yuri Vladimirovich Мишуеу muravyu@mail.ru

Метотрексат (МТ) — базисный противовоспалительный препарат (БПВП), широко применяемый в лечении ревматоидного артрита (РА) [1—4]. Ингибируя фермент дегидро-фолатредуктазу, он вызывает недостаточность фолатов, уменьшая их внутриклеточные запасы [5, 6].

В среднем до 30% больных РА, лечившихся МТ в течение года, отменяли его, главным образом из-за неблагоприятных реакций (НР), часть которых, включая желудочно-кишечные нарушения, цитопении и алопецию, оказались весьма сходными с проявлениями фолатной недостаточности

[7], что позволяет считать ее фактором риска развития НР в период лечения МТ[6, 8]. Теоретически это является обоснованием для обязательного назначения фолатов с целью уменьшения числа НР у больных РА, получающих МТ Однако в разных странах долгое время не было консенсуса по этому вопросу. Так, в США с начала 90-х годов прошлого века становится стандартной практикой назначение фолиевой кислоты (ФК) всем больным, получающим МТ [9]. В то же время в рекомендациях Британского общества ревматологов, опубликованных в 2000 г., содержалась лишь информация о том, что регулярный прием ФК уменьшает токсичность МТ однако не предусматривалось ее обязательное назначение [10]. В целом рекомендации по применению ФК в период лечения МТ больных РА заметно различались, без вразумительного объяснения причин [11, 12]. После их оценки с использованием метода Дельфи [13] было сделано заключение о том, что при использовании МТ больные должны регулярно получать ФК в дозе 5 мг/нед, выдерживая продолжительный интервал между приемом этих препаратов. Было установлено, что тщательно сбалансированная диета позволяет большинству больных избежать фолатной недостаточности [14].

Первые клинические исследования влияния ФК на частоту возникновения НР в период лечения МТ больных РА были проведены в начале 90-х годов прошлого века [6, 15]. В одном из них, плацебоконтролиру-емом двойном слепом, приняли участие 32 больных РА. Ежедневное применение ФК значительно уменьшило частоту НР и не повлияло на эффективность МТ. НР отмечались у 15 больных: 67% были из группы, по-

лучавшей плацебо (у 4 больных потребовалась отмена МТ), и 33% — из группы принимавших ФК (отмен МТ не было). Изначально низкий уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах оказался прогностическим показателем возникновения НР в период лечения МТ Авторы сделали вывод, что ежедневный прием 1 мг ФК при использовании низких доз МТ (в период лечения низкими дозами МТ — в среднем 7,5 мг/нед) полезен, поскольку, снижая частоту НР, он не влияет на эффективность препарата в течение первых 6 мес лечения [6]. В другом, рандомизированном двойном слепом плацебоконтро-лируемом, исследовании оценивалось влияние двух разных еженедельных доз ФК (5 и 27,5 мг) на частоту НР и эффективность низких доз МТ у 79 больных РА. Оказалось, что ФК, независимо от применяемой дозы, не влияла на эффективность МТ, но значительно снижала частоту НР (р 100 мкмоль/л). Оказалось, что гомоцистеин влияет на атерогенез и тромбогенез [40]. В дальнейшем была показана роль гипергомоцистеинемии в развитии связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно-сосудистой системы [41, 43]. Работы последних лет подтвердили, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, поскольку не связано с гипер-липидемией, артериальной гипертензией, диабетом и курением [44—46]. Поэтому высокий уровень гомоцистеина, обнаруживаемый у большинства больных РА, по крайней мере частично может быть связан с ростом сердечно-сосудистой смертности при этом заболевании [47, 48]. Он оказывает отрицательное влияние на эндотелий сосудов, окисление липидов и гемостаз [49]. В большинстве работ, посвященных изучению влияния лечения МТ на уровень гомоцистеина, установлено, что он существенно повышается в период применения препарата, однако в целом этот эффект был обратим при назначе-

нии ФК [50—52]. В специальном исследовании, проведенном у 11 больных РА, с определением уровня гомоци-стеина через 1, 2, 4, 8, 12 и 48 ч после подкожного применения МТ в средней дозе 30 (25—40) мг/нед была сделана попытка определить дозовый режим применения ФК [53, 54]. Установлено, что предпочтительнее ежедневное назначение ФК (кроме дня приема МТ) или всей недельной дозы спустя 12 ч после его применения. Другие исследователи полагают, что 5 мг ФК следует назначать на следующее утро после применения МТ всем больным РА, что способствует значительному уменьшению числа НР, связанных с механизмом действия препарата, включая снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с гиперцистеинемией, без влияния на его лечебное действие [55].

Ряд сообщений наводит на мысль о том, что фолаты обладают канцерогенным эффектом. В специальном метаанализе рассмотрены случаи рака, описанные в шести ранее опубликованных больших проспективных исследованиях применения ФК у мужчин и женщин. В группах больных, получавших ФК, случаи рака наблюдались чаще, чем у тех, кто его не получал (относительный риск 1,21; 95% доверительный интервал 1,05—1,39) [56]. Поэтому при назначении ФК следует учитывать и эти данные.

Читайте также:
Апизартрон — инструкция по применению. Мазь «Апизатрон» на основе пчелиного яда, ее аналоги и цены

Таким образом, согласно современным представлениям, для профилактики фолатной недостаточности ФК следует назначать через сутки после приема МТ в течение всего периода лечения, перорально один раз в неделю в дозе не менее 5 мг.

1. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45.

2. Tugwell P., Bennett K., Gent M. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indications, contraindications, efficacy, and safety. Ann Intern Med 1987;107:358-66.

3. Felson D., Anderson J.J., Meenan R.F. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two meta-analyses. Arthr Rheum 1990;33:1449-61.

4. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of published clinical trials. Arthr Rheum 1992;35:1117-25.

5. Cronstein B.N. Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr Rheum 1996;39:1951-60.

6. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1990;33:9-18.

7. Alarcon G.S., Tracy I.C., Blackburn W.D. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment. Arthr Rheum 1989;32:671-6.

8. Ortiz Z., Shea B., Suarez-Almazor M.E. et al. The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol 1998;25:36-43.

9. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthr Rheum 1996;39:723-31.

10. National Guidelines for the Monitoring of Second Line Drugs. London: British Society for Rheumatology, 2000.

11. Canhao H., Santos M.J., Costa L. et al. Portuguese recommendations for the use of methotrexate in the treatment of rheumatoid

arthritis. Acta Reumatol Port 2009;34:78-95.

12. Diaz-Borjon A. Guidelines for the use of conventional and newer disease-modifying antirheumatic drugs in elderly patients with rheumatoid arthritis. Drugs Aging 2009;26:273-93.

13. Pavy S., Constantin A., Pham T. et al. Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006;73:388-95.

14. Endresen G.K., Husby G. Folate supplementation during methotrexate treatment of patients with rheumatoid arthritis. An update and proposals for guidelines. Scand J Rheumatol 2001;30:129-34.

15. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994;121:833-41.

16. Morgan S.L., Baggott J.E., Vaughn W.H. et al. 5 mg or 50 mg/week of folic acid supplementation does not alter the efficacy of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients [abstract]. Arthr Rheum 1992;35(Suppl 5):18.

17. Van Ede A.E., Laan R.F., Rood M.J. et al. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2001;44:1515-24.

18. Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology (Oxford) 2004;43:267-71.

19. Strand V., Cohen C., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomidecompared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159:2542-50.

20. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39:655-65.

21. Schiff M.H. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience. Scand J Rheumatol 1999;112(Suppl):31-5.

22. Strand V., Alto P., Morgan S.L. et al. Folic acid supplementation and methotrexate efficacy: comment on articles by Schiff, Emery et al, and others. Arthr Rheum 2000;43:2615-6.

23. Griffith S.M., Fisher J., Clarke S. et al. Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology 2000;39:1102-9.

24. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «РЛС», 2004; 544 с.

25. Инструкция по медицинскому применению препарата Метотрексат-ЭБЕВЕ (methotrexate-ebewe). Регистрационный номер: П № 015225/01, П № 015225/02, П № 015225/03.EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG A-4866 Unterach, Austria.

26. Инструкция по медицинскому применению препарата Метотрексат(Methotrexate), регистрационный номер

Р № 000970/01, ОАО «Валента Фармацевтика».

27. Ревматические болезни: Руководство для врачей. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997; 520 с.

28. Клиническая ревматология: Руководство для врачей.

Под ред. чл.-корр. РАМН проф. В.И. Мазурова. 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: ФОЛИАНТ, 2005; 520 с.

29. Вест С.Дж. Секреты ревматологии: Пер с англ. М.-СПб.: Изд-во БИНОМ – Невский Диалект, 1999; 768 с.

30. Cush J.J. Rheumatoid arthritis. Clin Simp 1999;51:2-40.

31. Ревматология: Национальное руководство. Под ред.

Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 209 с.

32. Haagsma C.J., Blom H.J., van Riel P.L. et al. Influence of sul-phasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999;58:79-84.

33. Andersen L.S., Hansen E.L., Knudsen J.B. et al. Prospectively measured red cell folate levels in mеthotrexate treated patients with rheumatoid arthritis: relation to withdrawal and side effects.

J Rheumatol 1997;24:830-7.

34. Van Ede A.E., Laan R.F., Blom H.J. et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:658-65.

35. Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M.R. et al. Abnormal homo-cystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1997;40:718-22.

36. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis.

N Engl J Med 1998;338:1042-50.

37. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofo-late reductase. Nature Genet 1995;10:111-3.

38. Engbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H.J. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet 1995;56:142-50.

39. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylentetrahyddrofolate reductase (MTHFR).

Thromb Haemost 1997;78:523-6.

40. Butz L.W., Du Vigneaud V. The formation of a homologue of cys-

tine by the decomposition of methionine with sulfuric acid. J Biol Chem 1932;99:135-42.

41. Mudd S.H., Finkelstein J.D., Refsum H. et al. Homocysteine and its disulfide derivatives: a suggested consensus terminology. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1704-б.

Читайте также:
Нимулид — инструкция по применению, аналоги и цены

42. Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M. R. et al. Abnormal homo-cystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1997;40:718-22.

43. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia; implications for the the patogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 19б9;5б:111-28.

44. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortaliry in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:230-7.

45. Shiroky J.B., Neville C., Esdaile J.M. et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis: results of a multicenter randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 1993;3б:795-803.

46. Шершава В.С., Шершава Н.В. Современные научные представления о факторах риска развития сердечнососудистых заболеваний (по материалам 15-го Всемирного Конгресса по кардиологии, состоявшегося 5-9 мая 2002 г. в г. Сиднее, Австралия). Кардиоваск тер профилакт 2003;2:111-7.

47. Graham I., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA 1997;277:1775-81.

48. Mangioni A.A., Jackson S.H.D. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am J Med 2002;112:55б-б5.

49. Landewe R.B., van den Borne B.E., Beedveld F.C., Dijkmans B.A. Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity. Lancet 2000;355:1б1б-7.

50. Erb N., Kitas G.D. Homocysteine modulation as a reason for continuous folic acid supplementation in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford) 2001;40:715-б.

51. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149-55.

52. Morgan S.L., Baggott J.E., Lee J.Y., Alarcon G.S. Folic acid supplementation prevent deficient blood folate levels and hyperhomo-cysteinemia duruing longterm, low dose methoterxate therapy for rheumatoid arthritis:implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatol 1998;25:441-б.

53. Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid. Scand J Rheumatol 2001;30:305-7.

Нужно ли назначать фолиевую кислоту больным ревматоидным артритом в период лечения метотрексатом? Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Муравьев Ю. В., Скрипко Е. Н.

Текст научной работы на тему «Нужно ли назначать фолиевую кислоту больным ревматоидным артритом в период лечения метотрексатом?»

НУЖНО ЛИ НАЗНАЧАТЬ ФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ БОЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В ПЕРИОД ЛЕЧЕНИЯ МЕТОТРЕКСАТОМ?

Ю.В.Муравьев, Е.В.Скрипко ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

В настоящее время метотрексат(МТ) является наиболее широко применяемым модифицирующим болезнь антиревмати-ческим препаратом для лечения ревматоидного артрита (РА), однако уже спустя год от начала лечения до 30% больных вынуждены прекращать его прием, главным образом из-за неблагоприятных эффектов 111, которые условно можно разделить на малые [язвы слизистой рта и неблагоприятные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)| и большие (токсическое действие на костный мозг и печень). Считается, что как лечебное, так и токсическое действия МТ определяются его антифо-латными свойствами. В организме человека фолиевая кислота расщепляется дегидрофолатредуктазой (ДФР) с образованием дегидрофолиевой и тстрагидрофолиевой кислот, активно участвующих в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК [2|. Подавляя ДФР, препарат вызывает фолатную недостаточность |3]. В высоких дозах, применяемых для лечения онкологических заболеваний, МТ полностью ингибирует ДФР и, снижая синтез ДНК, действует как цитотоксический препарат, что составляет основу его антипролиферативного действия. В низких дозах, применяемых при РА, поступающий в клетки МТ подвергается полиглютамилириванию с образованием метаболитов, способствующих его внутриклеточной задержке и подавляющих не только ДФР, но и ряд фолатзависимых ферментов, в частности, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (AICAR) трансамилазу |4|. Накопление AICAR трансамилазы повышает выход аденозина на поверхность клеток, где он , взаимодействуя с рецепторами нейтрофилов и мононуклеаров, проявляет противовоспалительное действие, что позволяет рассматривать используемый в низких дозах МТ как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)|2].

Предполагается, что именно неблагоприятные желудочнокишечные реакции, часто возникающие в период лечения МТ, могут быть связаны с недостатком фолиевой кислоты, поскольку при ее дефиците наблюдается сходная симптоматика [5]. Гематологические неблагоприятные реакции МТ также подобны изменениям, встречающимся при дефиците фолатов |6]. В период лечения МТ клеточные запасы фолатов у больных РА уменьшаются, что считается фактором риска проявления токсичности препарата [2]. В специально проведенном исследовании показано, что назначение фолиевой кислоты уменьшает токсическое действие МТ у больных РА|7]. Кроме того, у больных РА, длительно получающих МТ, была обнаружена взаимосвязь между желудочно-кишечными неблагоприятными реакциями и повышением уровня гомоцистеина |8]. Клинически значимые повышения уровня ферментов печени у больных, получающих МТ, также связывают с гипергомоцистеинемией 19,10].Однако повышение уровня гомоцистеина у больных РА наблюдается и без лечения МТ |11], что, по-видимому, может быть обусловлено наблюдающимися в популяции:

• дефицитом в пище фолиевой кислоты, а также витаминов Вби BI2

• хронической почечной недостаточностью

• наследственным дефицитом ферментов, участвующих в

Адрес: 115522, Москва, Каширское ш., я.34 А. ГУ Институт ревматологии РАМН Тел. I И-42-84.

метаболизме гомоцистеина, обусловленным мутацией генов, кодирующих их синтез: цистатион-в-синтстазы |12| и 5,10-мети-лентетрагидрофолатредуктазы.

Наиболее распространенной является мутация гена С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы |13,14|, участвующей в регуляции реметилирования гомоцистеина из метионина. Указанная мутация способствует уменьшению конверсии 5,10-метилен-тетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, что препятствует ремитилированию гомоцистеина и, как следствие, ведет к ги-пергомоцистенемии. Полагают, что эта мутация может иметь значение только у людей с приобретенной фолатной недостаточностью [15]

Гомоиистеин – аминокислота, образующаяся при катаболизме метионина[16]. Гипергомоцистеинемия, т.е. повышение концентрации аминокислоты более 15 мкмоль/л [17[, встречается в популяции с частотой 5-10% 112] и классифицируется как слабая (15-30 мкмол/л), умеренная(30-100 мкмоль/л) и выраженная (>100 мкмоль/л). Оказалось, что гомоиистеин влияет на атерогенез и тромбогенез [18]. В дальнейшем была показана роль гипергомоцистеинемии в развитиии связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно-сосудистой системы [19,20]. Работы последних лет подтвердили, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, поскольку не связано с гиперлипидемией, артериальной гипертонией, диабетом и курением [21,22,23]. Поэтому высокий уровень гомоцистеина, обнаруживаемый у большинства больных РА, по крайней мере частично, может быть связан с ростом сердечнососудистой смертности при этом заболевании |24,25[, поскольку оказывает отрицательное влияние на эндотелий сосудов, окисление липидов и гемостаз [1,26]. В большинстве работ, посвященных изучению влияния лечения МТ на уровень гомоцистеина, установлено, что последний существенно повышается в период применения препарата, однако в целом этот эффект был обратим при назначении фолиевой кислоты [27,28,29]. В специальном исследовании, проведенном у 11 больных РА, с определением уровня гомоцистеина через 1,2,4,8,12 и 48 часов после подкожного применения МТ в среднем 30 (25-40) мг/нед. была сделана попытка определить дозовый режим применения фолиевой кислоты [30]. Установлено, что предпочтительнее ежедневное назначение фолиевой кислоты (кроме дня приема МТ) или всей недельной дозы спустя 12 часов после его применения. Другие исследователи полагают, что 5 мг фолиевой кислоты следует назначать на следующее утро после применения МТ всем больным РА, что способствует значительному уменьшению неблагоприятных реакций, связанных с механизмом действии препарата, включая снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с гипергамоцистеинемией, без влияния на его лечебное действие |31 ].

Читайте также:
Ардуан: инструкция по применению лиофилизата

Все вышеизложенное является достаточным обоснованием для применения фолатов с целью уменьшения неблагоприятных реакций, возникающих в период лечения МТ. Однако среди медицинских работников до сих пор еще нет общепринятого мнения относительно их назначения больным, принимающим этот препарат. По-видимому, это связано с тем, что в отечественном руководстве для врачей “Ревматические болезни” нет никаких указаний относительно назначения фолиевой кислоты в период применения МТ больными РА |32]. В раде диссертационных работ, посвященных применению МТ при РА и выполненных отечественными соискателями, о назначении фолиевой

кислоты вообще не упоминается [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39].

Проведенный нами ретроспективный анализ рекомендаций, имеющихся в выписных эпикризах Института ревматологии РАМН 180 больных РА, получающих МТ 5-20 мг/нед. фолиевая кислота была рекомендована лишь 54 (30%). Несоответствующие формулярной системе дозы фолиевой кислоты или ошибочная схема ее применения были обнаружены в рекомендациях 21 больному. Так, 3-м из них фолиевая кислота была рекомендована в дозе 1 мг/нед.; 8 – одновременно с приемом МТ 10 – ежедневно по 1 мг/сут. Соответствующие современным представлениям рекомендации относительно назначения фолиевой кислоты в период лечения МТ были даны 33(18%) больным: 3-5 мг/нед. То есть .только 18% больных РА, получающим МТ, даются рекомендации по назначению фолиевой кислоты с учетом данных доказательной медицины. В то же время, согласно мета-анализу рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых шести месяцев лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты неблагоприятных желудочно-кишечных реакций [2].

В двойном слепом плацебо контролируемом годичном исследовании показано, что основаниями для назначения фолиевой кислоты в период лечения МТ являются профилактика:

• гипергомоцистеинемии – фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [5,27].

Однако в разделе “Взаимодействие” статьи “Метотрексат” Регистра лекарственных средств России (в том числе и последнего издания) указано, что фолиевая кислота и ее производные снижают его эффективность [40,41].

В листке с информацией о МТ (Ebewebe Arzneimiitel Ges.m.b.H. А-4866 Unterach, Austria),вкладываемом в каждую упаковку препарата, в разделе “Особые указания” можно прочесть “Одновременное назначение витаминов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные (особенно фолиновую кис-

1. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. J. Am. Med. Assoc., 1995, 274,1049-1057.

2. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. РМЖ, 2000.8, 9, 372-376.

3. Cronstein В.N.Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr. Rheum. ,1996, 39, 1951-1960.

4. Genestier L.,Pallot R., Quemeneur L. et al. Mechanisms of action of methotrexate. Immunopharmacol., 2000, 47, 247-257.

5. Morgan S.L.,Baggott J.E.,Vaughan W.H. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis:a double-blind, placebo controlled trial. Ann.Intem.Med., 1994, 121,833-841.

6. Wtinblatt M.E, Fraser P. Elevated mean corpuscular volume as a predictor of hacmatologic toxicity due to methotrexate therapy. Arthr.Rheum., 1989, 32, 1592-1596.

7. Hornung N., Ellingsen Т., Stengaard-Pedersen K., Poulsen J.Folate, homocysteine, and cobalamin status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate, and the effect of low dose folic acid supplement. J.Rheumatol.,2004, 31, 23742381

8. Haagsma C.J.,Blom H.J., van Riel P.L.C.M., vann’t Hof M.A. Influence of sulphasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1999,58,79-84.

9. Andersen L.S., Hansen E.L., Knudsen J.B. et al. Prospectively measured red cell folate levels in mrthotrexate treated patients with rheumatoid arthritis: relation to withdrawal and side effectsJ.Rheumatol., 1997, 24, 830-837.

10. van Ede A.E, Laan R.F.J.M., Blom H.J. et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid

лоту), приводят к ослаблению действия метотрексата”. Естественно, что располагая такой информацией, мало кто из практикующих врачей решится назначить фолиевую кислоту больному, получающему МТ.

Отечественная формулярная система рекомендует больным, принимающим МТ, фолиевую кислоту 1-5 мг/сут [42,43]. Согласно американским рекомендациям по лечению РА, МТ назначается без фолиевой кислоты [44|. Однако указывается, что стоматит, тошнота, диарея и возможно алопеция, связанные с приемом МТ, могут быть уменьшены сопутствующим приемом фолиевой [45] или фолиновой кислоты [20] без заметного влияния на его эффективность, но дозы и кратность приема этих препаратов не приводятся.

В дополнении к английским рекомендациям по лечению медленно-действующими препаратами указывается, что регулярный дополнительный прием фолиевой кислоты предположительно уменьшает токсичность МТ, при этом ее доза и кратность приема не приводятся [46]. Однако ни отечественные, ни зарубежные литературные источники не дают конкретных рекомендаций относительно дозового режима (времени назначения и доз) применения фолиевой кислоты.

Таким образом, в настоящее время считается общепризнанным, что больным РА в период лечения МТ целесообразно назначение фолатов, в частности фолиевой кислоты, с первых дней, не дожидаясь возникновения неблагоприятных реакций, поскольку:

* доказано ее профилактическое действие на неблагоприятные реакции со стороны слизистой ротовой полости и ЖКТ, вызываемые МТ [47];

* уменьшается риск развития атеросклероза в результате снижения уровня гомоцистеина, исходно повышенного у некоторых больных РА и нарастающего при применении низких доз МТ (независимо от исходных показателей);

* снижается неблагоприятный эффект МТ на исходы у больных РА с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [24].

arthritis. Rheumatology (Oxford), 2002, 41, 658-665.

11. Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M.R. étal. Abnormal homocystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997,

12. \felch G.N.,Loscalzo J.Homocysteine and atherothrombosis. N.Engl.J.Med., 1998, 338, 1042-1050

13. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofo-late reductase. Nature Genet., 1995, 10, 111-113

14. Engbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H.J. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am.J.Hum.Genet.,1995, 56, 142-150.

Читайте также:
Фосамакс: инструкция по применению таблеток

15. Rosen R.Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylentetrahyddrofolate reductase (MTHFR).Thromb.Haemost., 1997,78,523-526.

16. Butz L.W.,Du Vigneaud V.The formation of a homologue of cystine by the decomposition of methionine with sulfuric acid.J. Biol.Chem., 1932, 99,135-142.

17. Mudd S.H.,Finkelstein J.D.,Refsum H. et al. Homocysteine and its disulfide derivalives:a suggested consensus terminology.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2000, 20, 17041706.

18. McCully K.S., Vascular pathology of homocysteimemia; implications for the the patogénesis of arteriosclerosis.Am.J.Pathol., 1969, 56,111-128.

19. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortaliry in patients with coronary artery diseased.Engl.J.Med., 1997, 337,230-237.

20. Shiroky J.B., Neville C.,Esdaile J.M. et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis: results of a multicenter randomised, double -blind,

placebo-controlled trial. Arthr. Rheum., 1993, 36, 795-803.

21. Шершава B.C.,Шершава H.В.Современные научные представления о факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (по материалам 15 Всемирного Конгресса кардиологии, 5-9 мая 2002 г, г. Сидней, Австралия). Кардиовас-куляр. терап.профилакт., 2003, 2, 1, 111-117.

22. Graham I.,Daly L., Refsum H. et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1997, 277, 1775-1781.

23. Mangioni A.A, Jackson S.H.D. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am. J. Med.,

24. Landewe R.B., van den Borne B.E., Beedveld F.C., Dijkmans B.A. Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity. Lancet, 2000, 355, 1616-1617.

25. Erb N, Kitas G.D. Homocysteine modulation as a reason for continuous folic acid supplementation in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford), 2001,40,715-16.

26. Clarke R, Daly L, Robinson K. et al. Hypcrhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N.Engl. J. Med., 1991,324,1149-55.

27. Morgan S.L.,Baggott J.E.,Lee J.Y.,Alarcon G.S.Folic acid supplementation prevent deficient blood folate levels and hyperho-mocysteinemia duruing longterm,low dose methoterxate therapy for rheumatoid arthritis:implications for cardiovascular disease prevention.J. Rheumatol., 1998,25(3),441-446.

28. Min Ede A.E.,Laan R.F.J.M.,Blom H.J. et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Arthr. Rheum. ,2001,44,11,2525-2530.

29. Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid. Scand. J. Rheumatol., 2001, 30, 305307.

30. Hoekstra М., Haagsma C.J., Doelman C.J.A., van de Laar M.A.F.J. Intermittent rises in plasma homocysteine in patients with rheumatoid arthritis treated with higher dose methotrexate. Ann.Rheum. Dis.,2005, 64, 141-143.

31. Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment rheumatoid arthritis:a review. Rheumatol.,2004,43,267-271

32.Ревматические болезни.Рук. для врачей. Под ред. В.А.Насо-новой, Н.В. Бунчука. М., Медицина, 1997, 520.

33. Агаджанян Г.Н. Сравнительное изучение иммунодепрес-

сивных препаратов при ревматоидном артрите. Дисс.кмн, М., 1987, 166.

34. Жуковская Г.Н.Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита.Дисс.кмн, М., 1990, 150.

35. Бочкова А.Г, Сравнительная оценка применения отдельных базисных средств при ревматоидном артрите, начавшемся в пожилом возрасте. Дисс.кмн, М.2000, 181

36. Сальникова Т.С. Сравнительная оценка эффективности де-лагила, сульфасалазина и метотрексата при ранней стадии ревматоидного артрита. Дисс.кмн,М., 2003, 169.

37. Супоницкая Е.В. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита. Дисс.кмн, М.,

38. Бродецкая К.А.Влияние лефлюномида на активность и прогрессирование ревматоидного артрита. Дисс.кмн, М., 2004,195.

39. Виноградова Н.А. Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите. Дисс.кмн, М.,

40. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 2002, выпуск 9, 1504.

41. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. ООО “РЛС – 2004”, 544.

42. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств(формулярная система). Выпуск 2, М., 2001.

43. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств(формулярная система). Выпуск 5 ,М., 2004, 393.

44. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002 update.Arthr. Rheum., 2002, 46, 2, 328-346.

45. Morgan S.L., Baggott J.E., Vhughan W.H. etal. The effect offolic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis.Arthr. Rheum., 1990, 33, 9-

46. National Guidelines For the Monitoring of Second Line Drugs Produced by the British Society for Rheumatology, 2000.

47. Ortiz Z., Shea B., Suarez Almazor M. et al. Folic acid and folin-ic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4 ,2002. Oxford: Update Software.

Метотрексат таблетки : инструкция по применению

Описание

Таблетки двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой: дозировкой 2,5 мг – желтого цвета, дозировкой 5 мг – оранжевого цвета.

Состав

Каждая таблетка содержит активное вещество: метотрексат – 2,5 мг или 5 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон К-25, кальция стеарат, картофельный крахмал; оболочка: Опадрай желтый или Опадрай оранжевый*.

Состав Опадрай желтого: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е-104), FD&C желтый № 6 / солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172).

Состав Опадрай оранжевого: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, FD&C желтый № 6 / солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172), FD&C голубой № 2 / индигокармин алюминиевый лак (Е-132).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Код АТС: L01BA01.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Показания к применению

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и классифицируется как антиметаболит и цитотоксический агент.

Метотрексат используется для лечения взрослых с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии.

Метотрексат также используется в лечении тяжелого, неконтролируемого псориаза, который не реагирует на другие виды терапии.

Метотрексат используется для получения регресса в широком диапазоне опухолевых заболеваний, включая острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, остеогенную саркому, саркомы мягких тканей и солидные опухоли, особенно опухоли молочной железы, легких, головы и шеи, мочевого пузыря, шейки матки, яичников и карциномы яичка.

Способ применения и дозы

Препарат принимается внутрь.

Дозировка для лечения ревматоидного артрита:

Взрослым с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии, метотрексат следует назначать в дозе 7,5 мг, перорально, один раз в неделю. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Читайте также:
Метотрексат: подбор аналогов

Метотрексат следует использовать с особой осторожностью у пожилых пациентов, должно быть рассмотрено уменьшение дозировки лекарственного средства.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака.

Дозировка для лечения псориаза:

Для лечения тяжелых форм псориаза рекомендуется принимать препарат в дозе 10-25 мг, перорально, один раз в неделю. Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от реакции пациента и гематологической токсичности. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Дозировка для лечения рака:

За неделю до начала лечения рекомендуется тестовая доза 5-10 мг, парентерально, для выявления индивидуальных побочных эффектов.

Рекомендованы разовые дозы, не превышающие 30 мг/м 2 , на период не более 5 дней. Между процедурами приема препарата рекомендуется период отдыха, продолжительностью не менее двух недель, для того, чтобы костный мозг мог восстановиться до уровня нормального функционирования.

Дозы, превышающие 100 мг, как правило, вводятся парентерально и должен быть использован инъекционный препарат. Дозы свыше 70 мг/м 2 не должны вводиться без прикрытия лейковорином или количественного определения сывороточных уровней метотрексата после 24-48 часов приема препарата.

Если метотрексат применяют в составе комбинированной химиотерапии, доза должна быть уменьшена, принимая во внимание любую перекрестную токсичность других лекарственных средств.

Побочное действие

Возникновение и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимо при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных реакций, перечисленных ниже, могут привести к внезапной смерти в очень редких случаях.

При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичности.

Миелосупрессия и воспаление слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может развиться через 4-14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение печеночных ферментов – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Противопоказания

Метотрексат противопоказан при следующих состояниях:

– значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л);

– нарушение функции почек (клиренс креатинина

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Меры предосторожности

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам – 3 месяца после лечения, женщинам – не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1-2 недели), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль состояния костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т. ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительное портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Сообщалось о возникновении легочного кровотечения при применении метотрексата у пациентов с ревматическими заболеваниями. В случае появления крови в мокроте и кровохаркания необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Применение во время беременности и в период лактации

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод. Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Читайте также:
Метиндол и Метиндол ретард – инструкция по применению (таблетки, мазь), аналоги Метиндола, их характеристики и стоимость

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксичные ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Фолат-содержащие ЛС (в т. ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.

Метотрексат

Метотрексат — международное название препарата.

Выпускается в виде таблеток содержащих по 2,5; 5 и 10 мг метотрексата, растворов для инъекций по 10 мг в 1 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100мг в 1 мл.

Что такое метотрексат и как он действует?

Метотрексат относится к группе антиметаболитов – аналогов фолиевой кислоты. Угнетает обмен фолиевой кислоты и синтез ДНК. Является цитостатическим и противоопухолевым средством. В дозах, применяемых в ревматологии, обладает иммуноподавляющим и антипролиферативным (замедляет деление клеток) эффектом.

Для чего используют метотрексат?

Метотрексат показан при ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, псориазе, псориатическом артрите, дерматомиозите, системной красной волчанке. Метотрексат назначается для подавления воспалительной и иммунологической активности заболевания, для предотвращения прогрессирования заболевания, развития осложнений.

Что нужно сообщить врачу перед началом лечения метотрексатом?

  • о наличии хронического заболевания печени или почек
  • о реакции на лекарственные средства
  • о приеме любых других лекарств, включая безрецептурные лекарственные средства, витамины
  • о наличии хронического инфекционного процесса (герпес, туберкулез, грибковое поражение, сифилис и т.п.)
  • о беременности и кормлении грудью

Каковы правила приема метотрексата?

  • Принимайте препарат, как назначил врач. Препарат назначается, как правило, однократно 1 раз в неделю в виде таблеток или внутримышечных инъекций. В условиях стационара возможно введение высоких доз препарата внутривенно.
  • Прием метотрексата требует постоянного контроля за клинико-лабораторными показателями (количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, уровень печеночных ферментов) – 1 раз в 2 недели.
  • Метотрексат в виде таблеток принимают перед приемом пищи не разжевывая, запивая водой.
  • Никогда не принимайте метотрексат в дозе большей, чем назначено врачом. Если вы приняли чрезмерную дозу — немедленно обратитесь к врачу.
  • Во время лечения носите упаковку лекарства с собой, поддерживайте постоянный запас препарата.

Что делать если вы пропустили прием метотрексата?

  • Примите пропущенную дозу лекарства сразу после того, как вспомнили.
  • Если вы пропустили прием препарата, и уже наступило время следующего приема, продолжайте прем метотрексата по прежнему графику.
  • Не принимайте двойную или дополнительную дозу препарата.

Что нужно, чтобы лечение было эффективным и безопасным?

  • Регулярно посещайте Вашего врача для оценки эффективности лечения метотрексатом.
  • Прием метотрексата необходимо сочетать с приемом фолиевой кислоты для уменьшения риска развития побочных эффектов.
  • Регулярно контролируйте показатели общего и биохимического анализов крови
  • При необходимости приема метотрексата вместе с другими препаратами обязательно обсудите это с Вашим лечащим врачом.

Какие проблемы может вызвать прием метотрексата?

Лечение метотрексатом нередко вызывает развитие побочных эффектов:

  • Изменения в общем и биохимическом анализах крови
  • Диспепсические явления: тошнота, рвота, боли в животе
  • Аллергические реакции
  • Снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям (следует ограничить посещение общественных мест во время эпидемий острых респираторно-вирусных инфекций)
  • Развитие побочных эффектов зависит от дозы препарата и индивидуальной чувствительности к препарату.

При появлении новых симптомов на фоне лечения метотрексатом необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Как правильно хранить метотрексат?

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 градусов, в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Никогда не используйте препарат после истечения срока годности.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: